搞不好所有现代人都得糖尿病！因为胰岛素进化陷入了死胡同

　　

科学家发现，胰岛素遇到了一个进化的死胡同，限制了它适应肥胖的能力，从而使大多数人容易患上2型糖尿病。

印第安纳大学医学院、密歇根大学和凯斯西储大学的科学家们最近的一项研究表明，胰岛素序列已经在生产能力受损的边缘了，这种内在的脆弱性被我们认为导致儿童糖尿病的胰岛素基因的罕见突变所掩盖。

新研究利用生物物理学的概念和方法，将蛋白质化学与新兴的进化医学领域联系起来以后，发现了一个惊人的事实。

胰岛素是由一系列高度特异的过程产生的，这些过程发生在被称为β细胞的特殊细胞中。关键的一步是折叠胰岛素原这种生物合成前体，以实现激素的功能性三维结构。过去来自这一群体和其他群体的研究表明，生物合成受损可能是多种突变的结果，这些突变阻碍了胰岛素原的可折叠性。

这个小组试图确定包括人类在内的脊椎动物胰岛素的进化是否遇到了障碍。是否有一系列复杂的步骤施加了限制，使胰岛素序列冻结在不可折叠的悬崖上？如果是这样的话，这是否让人类易受2型糖尿病这种文明大流行疾病的侵袭？

根据发表在《PNAS》上的研究，答案是肯定加肯定的。

“生物过程通常会进化成强健的，这在大多数情况下保护我们不受出生缺陷和疾病的影响，”该研究的首席研究员、医学博士Michael Weiss说。“但糖尿病似乎是个例外。”

Weiss和他的研究小组观察了人类胰岛素与其他动物（如牛和豪猪）胰岛素之间的微妙突变。突变的人胰岛素在动物胰岛素的自然变异范围内发挥作用，但这种突变已被进化排除在外。这个看似矛盾的答案是，被禁止的突变选择性地阻止胰岛素原的折叠，并使β细胞紧张。

研究小组发现，即使是胰岛素测序过程中最微小的变化，也不仅会损害胰岛素折叠（以及最终的胰岛素分泌），而且还会引起细胞应激，导致β细胞功能紊乱，最终导致永久性损伤。

Weiss说这项研究强调了折叠效率的重要性，它是胰岛素在过去5.4亿年里进化过程中的一个关键但隐秘的因素。人类已经进化成易受胰岛素基因不同突变的影响，这种脆弱性是一种罕见的单基因糖尿病的基础，并为目前肥胖相关的糖尿病大流行提供了进化背景。

国家专家一致认为，这一发现为更好地了解成人和儿童2型糖尿病的发展提供了关键的见解，在印第安纳州和全世界，2型糖尿病的发病率都在以惊人的速度增长。

“这项研究是一次探索胰岛素结构生物学中影响其合成和功能的关键因素的巡回赛，”哈佛医学院教授Barbara Kahn说。“作者强调了这样一个事实：在整个进化过程中，胰岛素基因都易受突变的影响，这些突变会损害胰岛素的功能或压力β细胞。随着胰岛素发现100周年纪念日的临近，这个神奇的观察结果可能有助于更好地了解2型糖尿病的发病机制。”

这一发现将塑造这一领域未来的研究方法。

芝加哥大学科尔弗糖尿病中心主任Louis Philipson博士对此表示赞同，他说：“目前的研究结果为未来定义了一个主要问题：在携带INS基因变体的患者中，胰岛素原是否也可能发生有害的错误折叠，可能在较低水平，但在全世界2型糖尿病患者中更广泛地发生。”

下一步，该小组将致力于全面定义β细胞中胰岛素原可折叠的序列决定因素。他们的希望是，这项工作最终将导致一种新的药物类别，减轻由胰岛素原不稳定的折叠性引起的细胞压力和β细胞的靶细胞压力，从而保护高风险患者的胰岛素生产。

原文检索：Evolution of insulin at the edge of foldability and its medical implications

（生物通：伍松）