华大等机构最新研究发现：细胞代谢压力或使新冠病毒毒力变弱

　　

新冠肺炎疫情给世界各国造成了重大经济和生命财产损失，新冠病毒的未来演化趋势如何？病毒的致病能力将如何变化？这些一直是公众关注的问题。近日，深圳华大生命科学研究院与香港大学生物医学院等团队合作，对该问题给出了可能的答案，相关研究成果《A path towards SARS-CoV-2 attenuation: metabolic pressure on CTP synthesis rules the virus evolution》于10月30日发表于国际期刊《Genome Biology and Evolution》。

该研究成果10月30日发表于《Genome Biology and Evolution》

目前,科学家已发现七种人类冠状病毒，其中三种可引起致命呼吸系统疾病，包括严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）及新型冠状病毒（SARS-CoV-2），其余四种季节性流行的冠状病毒通常只引起感冒症状，不会造成严重疾病。

为了解不同类型冠状病毒的基因组特征差异，研究团队挑选了89条不同种类的冠状病毒全基因组，进行碱基组成和密码子使用偏好分析，发现冠状病毒基因组的胞嘧啶含量普遍偏低，并且蛋白编码区避免使用第三号位为胞嘧啶的密码子。有趣的是，四种在人群中长期流行的冠状病毒胞嘧啶含量在13.0%到16.7%之间，比短期流行的冠状病毒（SARS-CoV, 20.0%;MERS-CoV, 20.3%; SARS-CoV-2, 18.4%）要低。

据此，研究团队提出了一个疑问：新冠病毒在持续进化中，基因组的胞嘧啶含量是否会下降，逐渐与长期流行的冠状病毒相类似？研究人员随后收集了公共数据库发表的2574条全基因组序列（采样时间为2019年12月24日至2020年4月17日），对碱基组成的变化趋势进行分析。结果表明：在持续传播的过程中，新冠病毒编码区的胞嘧啶含量的确在逐渐下降。

新冠病毒基因组的胞嘧啶含量呈下降趋势

基于以上观测结果，研究团队首次从代谢层面阐述了新冠病毒在利用宿主资源时所遇到的瓶颈。

三磷酸胞苷（CTP）是冠状病毒生物合成过程的重要组分，其涉及四个重要的合成过程：1）病毒RNA基因组合成；2）病毒囊膜合成（基于胞嘧啶的脂核苷前体为脂质合成所必需）；3）病毒蛋白糖基化（需要CTP依赖的长醇磷酸）；4) 宿主tRNA合成（人类tRNA的3'末端CCA，必须基于CTP和ATP重新合成）。

由于CTP的从头合成必须通过三磷酸尿苷（UTP）进行，其在宿主细胞中的可用性与另外三种核苷三磷酸酯相比，受到极大限制。CTP局限导致的复制瓶颈可能解释了天然抗病毒蛋白viperin的作用机制，该蛋白可以将CTP转化为ddhCTP，而ddhCTP可以终止RNA链的延伸，抑制RNA病毒基因组复制。研究团队指出，对于新冠病毒演化及代谢相关的进一步研究可以为抗病毒药物的研发提供新思路。

CTP在冠状病毒复制中参与的生物合成过程

文章通讯作者之一，法国科学院院士、分子生物学家Antoine Danchin教授提出猜想：在冠状病毒RNA基因组大量复制的过程中，UTP可能被错误地用来替代CTP，使基因组的胞嘧啶含量下降而尿嘧啶含量上升。新冠病毒基因组核苷酸组成可能逐渐趋同于季节性流行的人类冠状病毒。由于密码子的简并性，短期的胞嘧啶含量变化可能并不会影响病毒蛋白序列，但在长期的演化过程中，该代谢瓶颈可能导致新冠病毒的致病能力逐渐变弱。值得注意的是，该新冠病毒胞嘧啶含量与致病力变化趋势相关的假说，仍需进一步的实验验证。

除了上述对新冠病毒演化趋势的研究，深圳华大生命科学研究院还与多家单位联合科研攻关，开发了针对新冠病毒的高通量测序方法（点击查看文章《请转给新冠病毒研究人员！华大告诉您新冠病毒全基因组变异监测方法该怎么挑 》），并使用多重PCR扩增子测序对新冠复阳病人的病毒特征进行了探究，证明了新冠病人复阳期间的病毒来自于初次感染，且其肛拭子中的病毒可能具备感染活性，该研究成果指出了新冠肺炎康复患者出院初期隔离的重要性，为新冠肺炎防控策略的制定提供了科学参考依据（广东专家发布研究成果：新冠病毒复阳与缺少保护性抗体有关，复阳阶段传染性明显降低；https://www.sohu.com/a/424419573_565998 ）。

参考链接：

• Xiao M, Liu X, Ji J, et al. Multiple approaches for massively parallel sequencing of SARS-CoV-2 genomes directly from clinical samples. Genome Med. 2020; 12(1):57; https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-020-00751-4
• Hu F, Chen F, Ou Z, et al. A compromised specific humoral immune response against the SARS-CoV-2 receptor-binding domain is related to viral persistence and periodic shedding in the gastrointestinal tract. Cell Mol Immunol; http://www.nature.com/articles/s41423-020-00550-2