RNA分子是自己命运的掌控者！Cell新论文解答几十年谜题

Whitehead研究所的一项最新研究表明，转录产物：RNA分子能通过反馈回路调节其自身生产

　　

在人体的30万亿个细胞中，DNA被“读取”为信使RNA分子，这是DNA和蛋白质之间的中间步骤，称为转录。

经过多年的研究，科学家对转录的开始方式有了许多认识：RNA聚合酶被召集到DNA分子的特定区域，开始沿着DNA链合成mRNA分子，但是“猜中了开头，猜不中结尾”，至今对于这个过程的停止，科学家们依然不是很了解。

现在，Whitehead研究所、麻省理工学院（MIT）的Richard Young教授，以及Arup K. Chakraborty教授领导的研究组发现，RNA分子本身能通过反馈回路调节其自身——RNA分子太少，细胞会启动转录，产生更多的RNA，如果达到了某个阈值，RNA分子又会让转录停止。

这一发现公布在12月16日的Cell杂志上，是生物学家和物理学家跨学科的合作，解答了几十年里关于非编码RNA的谜题。

凝集体问题

Young实验室以前的工作集中在转录凝集体（transcriptional condensates，生物通注），即小的细胞液滴上，这些液滴聚集了将DNA转录为RNA所需的分子。在2018年实验室成员发现了这种液滴，注意到它们通常在转录开始时形成，并在过程完成几秒钟或几分钟后溶解。

研究人员想知道调控这种凝集体溶解的物质是否可能与它们产生的RNA的化学特性有关，比如高负电荷。如果是这样的话，那将是通过反馈机制调节细胞过程的最新例子。反馈机制是一种高效巧妙的系统，细胞利用它来控制生物功能，例如红细胞的产生和DNA修复。

在实验中，研究人员使用了一项体外实验来测试RNA的量是否对凝集体的形成有影响。他们发现，在细胞中观察到的生理水平范围内，低水平的RNA促进了液滴的形成，而高水平的RNA则阻止了液滴的形成。

生物学之外的思考

根据这些结果，Young实验室博士后，文章一作Ozgur Oksuz和Jon Henninger，与物理学家Krishna Shrinivas（也是一作）合作，分析了是什么物理作用发挥功能。

Shrinivas提出，研究小组应建立一个计算模型，研究主动转录的RNA与转录蛋白形成的凝集物之间的物理和化学相互作用。该模型的目标不是简单地复制现有结果，而是创建一个平台来测试各种情况。

“大多数人研究这类问题的方法是将分子混合物放入试管中，摇晃一下，看看会发生什么。但这与细胞中发生的事件相去甚远。我们的想法是：可以尝试在生物学上研究这个问题吗？这会不会造成失衡？”

从物理学的角度研究问题可以使研究人员从传统的生物学方法中退后一步。Henninger说：“作为生物学家，很难提出新的假设，新的方法，从可用数据中了解事物的工作原理。我们可以进行筛选，识别过程中可能涉及的新分子，新蛋白，新RNA，但是仍然受限于我们对所有这些事物之间相互作用的经典理解。而与物理学家交谈时， 在这个理论领域中，数据已经超出了当前的范围。物理学家喜欢考虑在给定某些参数的情况下某些事物的行为。”

一旦模型完成，研究人员就可以分析细胞中可能发生的情况，例如，当随时间推移，以不同的速率产生不同长度的RNA时，凝集体会发生什么？ 然后在实验室进行实验。“我们最终将模型和实验很好地融合在一起。对我来说，就像模型可以帮助提取此类系统的最简单特征一样，这可以在细胞中进行更多的预测性实验，查看它是否适合该模型。”

高负电荷

通过实一系列建模和实验，研究人员证实了他们的假设，即RNA对转录的影响是由于RNA分子的高负电荷所致。

为了测试在活细胞中的这一发现，研究人员对小鼠胚胎干细胞进行了工程改造，使其具有发光的凝集体，然后用化学试剂对其进行处理，破坏转录的延伸阶段。与模型的预测一致，所产生的缺乏凝集体的RNA分子增加了细胞内凝集体的大小和寿命。同时当研究人员对细胞进行工程改造，诱导产生额外的RNA时，这些位点处的转录凝集体溶解了。

确认这种反馈机制可能有助于回答哺乳动物基因组的一个长期谜团：非编码RNA的作用。

非编码RNAA构成了遗传物质的很大一部分。 “尽管我们对蛋白质的工作原理了解很多，但仍有数以万计的非编码RNA种类，而且我们不了解大多数这些分子的功能，RNA分子可以调节转录凝集体的发现使我们想知道，许多非编码分子是否只是在局部发挥作用，调节整个基因组中的基因表达。那么所有这些RNA的巨大神秘性都有可能得到解答。”

了解RNA在细胞中的这一新作用可以为多种疾病的治疗提供参考。有些疾病实际上是由单个基因表达的增加或减少引起的。如果调节RNA的水平，会对凝集体产生可预测的影响。那么可以假设地调高或降低疾病基因的表达，恢复表达，并可能恢复表型。

Young补充说，对RNA行为的更深入了解可以为治疗提供更多信息。在过去的十年中，已经开发出了多种直接成功靶向RNA的药物。 “ RNA是重要的靶标。” “从机械上理解RNA分子如何调控基因表达，填补了疾病中基因失调与靶向RNA的新治疗方法之间的鸿沟。”

（生物通）

原文标题：

Young, Richard A. et al.: "RNA-mediated feedback control of transcriptional condensates" Link below. (Draft, Not for Distribution)