Nature论文发现p53出乎意料新作用：阻止神经召集，重编程促进肿瘤生长

《自然》杂志揭示了我们对癌症的不足认识，指向可能的治疗新方法

　　

德州大学安德森癌症中心的研究人员发现，失去一种重要的抑癌基因后，头颈癌就可以将信号分散发到附近的神经上去，改变其功能并将其召集到肿瘤中，从而促进肿瘤生长和癌变。

这一研究发现公布在Nature杂志上。

研究人员破解了启动肿瘤神经元侵袭机制（一种已知的患者预后不良的标志），并发现了可能阻止这一过程的途径，比如使用通常用于治疗血压和心律不齐的药物。

文章第一作者，头颈副教授Moran Amit说，“大量研究表明，肿瘤中包含很多神经的患者的病情越来越差，复发率更高，生存期更短，”“而且对于在外科切除的肿瘤中发现的神经末梢，科学家们也无法轻易地鉴定或追溯到其来源，因此这是一个被忽视的领域，一个被忽视的癌症标志。”

文章通讯作者Jeffrey Myers说：“当外科医生切除头颈癌并发现高度的神经侵袭时，有时进行术后放射治疗是有效的。” “但是我们真的还不了解肿瘤是生长在神经中还是神经生长在肿瘤中，什么信号推动了这些相互作用。”

另外一位通讯作者，非编码RNA专家George Calin补充说，该论文“首次将神经元参与肿瘤生成的机制结合在一起，这是一个新的癌症标志。”

研究小组发现，侵入肿瘤的神经元是肾上腺能神经，它们参与应激反应。这些神经的神经递质：肾上腺素和去甲肾上腺素，容易受称为α和β受体阻滞剂的药物的困扰，后者长期以来一直用于治疗高血压和不规则心跳。

在这项研究中，用肾上腺素能阻断剂卡维地洛治疗的癌症小鼠的肿瘤生长和癌细胞增殖明显降低。Myer说，研究小组正在努力开发肾上腺素能阻滞剂的临床试验，这是最有可能与其他药物联用的药物。

Amit说：“我们曾经以为神经只是随机扩散到肿瘤中，这是完全错误的。”

p53的丢失打开microRNA开关，重新编程神经元

p53基因的丢失是头颈癌的主要特征。 p53是控制许多其他基因表达的抑制肿瘤的主转录基因，p53在多种癌症中也会发生突变。

研究小组发现，在缺乏p53的小鼠模型和口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的人类异种移植肿瘤中，神经元密度很高，并且在暴露于p53缺乏的OCSCC的神经簇中神经生长增加。

研究人员还发现，口腔癌会通过发射细胞外囊泡（携带各种分子的膜球）与神经进行沟通，囊泡中装有microRNA与神经连接。 microRNA根据肿瘤的p53状态而有所不同。

“当拥有完整的p53时，就会具有特定类型的microRNA，它们可使神经元保持静止状态，” Amit说。一旦丢失了p53，外泌体中的microRNA就会发生变化，然后就会得到诱导神经生长的阳性信号。”

研究人员发现了肾上腺能神经延伸到肿瘤中，并怀疑它们是先前存在的神经的延伸。然而，当他们在诱发小鼠肿瘤之前切断肾上腺能神经时，肾上腺能神经仍出现在肿瘤中，并且肿瘤仍在生长。

随后的实验表明，来自p53缺陷型肿瘤的囊泡中的microRNA与现有的感觉神经（一种不同的神经类型）连接，就能将其变为肾上腺素能类型。然后，这些新肾上腺能神经回侵入肿瘤。

为了证实这一发现，他们在诱导小鼠中p53缺陷的肿瘤之前先切断了感觉神经。没有囊泡的感觉神经靶标，肿瘤缩小了。

肾上腺能神经密度对患者的影响

为了验证他们的发现，研究人员分析了接受治疗的70例患者的肿瘤样品，其中存在肾上腺能神经。肿瘤中的肾上腺能神经密度与较低的无复发生存期和总体生存期有关。

调整年龄，性别，癌症分期，手术切缘状态，整体神经元侵袭和治疗类型等其他变量后，多变量分析显示了肾上腺素能神经密度的重要性。Myers，Calin，Amit及其同事相信，该论文为癌症研究人员开辟了一个新领域。

“神经元控制着我们在日常生活中的一切，”Amit说。 “它们控制我们的自愿和非自愿身体机能，因此很明显它们参与了癌症。”

（生物通）

原文标题：

Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer