Cell子刊:脂肪肝发病机制不简单

【字体: 时间:2020年02月24日 来源:生物通

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  由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)Erwin Wagner领导的研究小组与来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的Johan Auwerx展开协作,发现了一个新型因子:AP-1蛋白与脂肪肝的发病密切相关。

  

过量饮酒以及肥胖会导致脂肪在肝脏中累积,引发一种名为脂肪肝(FLD)或称作为脂肪变性的疾病。脂肪肝是西方社会中最普遍的一种疾病,大约30%的成年人受累于这一疾病。更为重要的是,脂肪肝提高了肝衰竭、糖尿病和癌症的风险,当前还没有药物来治疗这种有害健康的疾病。
 
由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)Erwin Wagner领导的研究小组与来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的Johan Auwerx展开协作,发现了一个新型因子:AP-1蛋白与脂肪肝的发病密切相关。这项研究发表在Cell Metabolism杂志上。
 
AP-1是一种亮氨酸拉链蛋白, 由Jun蛋白家族(Jun, Jun-B, Jun-D)、Fos蛋白家族(Fos, FosB, Fra-1, Fra-2)、ATF蛋白家族(ATF-α, ATF-2, ATF-3)及JDP蛋白家族(JDP-1, JDP-2)组成。亚家族单体以同源或异源二聚体的形式组成AP-1。AP-1在细胞核内,作为第三信使负责细胞核内外的信息传导,介导着正常细胞的生长、发育、分化及凋亡。起初研究人员发现在肥胖小鼠肝脏中Fra-1基因表达减少。为了了解这些蛋白质对于肝脏中脂肪代谢的功能影响,研究人员利用肝脏中AP-1表达增高或减少的转基因小鼠展开了研究。
 
令人感到的吃惊的是,他们发现在小鼠肝脏中其中的一些基因,如Fra-1或Fra-2表达增高可完全地阻止脂肪累积和脂肪肝。“在人类,不健康的饮食是脂肪肝的主要病因。因此我们采用一种高脂饮食来诱导小鼠形成肥胖和脂肪肝。当我们在肝脏中开启Fra-1时,所有的脂肪消失,其效应是惊人的,”第一作者Sebastian Hasenfuss说。

此外,Fra-1也阻止了肥胖小鼠体内的炎症和肝损伤。有趣的是,研究人员发现AP-1组成蛋白c-Fos和JunD则对肝脏中的脂肪代谢则产生相反的效应。
 
由此,研究人员描述了AP-1对于脂肪代谢的潜在影响机制。不同的AP-1二聚体在转录水平上对PPARγ发挥独特的、相互拮抗的调控作用,控制了肝脏从血流中吸取脂肪。研究小组认为,不同的AP-1蛋白之间丧失平衡是脂肪肝发病的一个重要步骤。

(生物通)

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