Cell：蛋白质组技术揭示黑色素瘤对免疫治疗的响应机制

近些年来，有越来越多的免疫治疗的手段被应用于黑色素瘤的治疗，效果非常显著，其中PD-1和TIL是非常突出的两种治疗手段。之前的机制研究和临床研究中开展了大规模的转录层面的分析，发表这篇文章的研究者考虑到转录和蛋白质是两个调控层面，极有可能提供不同的信息，因此他们从蛋白质组的层面上进行了广谱的分析，揭示了黑色素瘤响应免疫治疗的机制。

研究者们选取了42个接受TIL疗法和74个接受PD-1疗法的患者群体（每种疗法均有有效人群和无效人群，具体数字见下图，更具体的临床信息请见原文），并采用这些病患的FFPE样本开展深度蛋白质组分析。

图1 蛋白质组分析流程

通过对差异蛋白质进行进一步的生信分析无论是通路分析还是二维注释富集分析都发现这两类治疗方法的响应是比较雷同的，都在代谢调节，MAPK,RAS等通路以及线粒体代谢调控等功能上不同于无响应组。

 
图2 两种疗法相应的功能机制比较类似

既然患者对于这两种疗法的响应功能模块比较类似，研究者就进一步利用WGCNA分析了功能决定因子与临床参数之间的对应关系，结果与前期的研究相互印证，发现抗原呈递，IFNG信号通路，线粒体代谢调控等通路与对疗法的响应有关。

图3 WGCNA分析

同时，将两种疗法的人群合在一起分析（不考虑疗法，仅考虑响应与不响应）发现差异蛋白与抗原呈递和IFN以及线粒体代谢调节有关。针对不同疗法也有各自的指征蛋白质（TIL 8个，PD-15个），这些指征蛋白与进展生存期也密切相关。

  
图4 响应与抗原呈递和IFN以及线粒体代谢调节有关

前期所有的分析数据都显示响应机制与抗原呈递和IFN以及线粒体代谢调节有关有关，后续关键蛋白质的表达分布研究（Immunostaining）也进一步证明了与以上机制紧密关联。

后续开展了体外和体内实验，进一步证明了代谢调控和免疫原性调节是黑色素瘤响应免疫治疗的重要环节。