《NEJM》首例重调整免疫系统新策略，挽救儿童致命感染

　　

在6月11日出版的《新英格兰医学杂志》上，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的医生和科学家组成的团队第一次描述了利用免疫调节治疗严重且致命的真菌感染。

这是一名在2019年患病的4岁男孩，研究小组“重新调整”了他的免疫系统，使其能够对抗播散性球孢子菌病（coccidioidomycosis）。

球孢子菌病临床分为三型：
      ①原发性球孢子菌病：约60%患者无任何症状，仅球孢子菌素皮肤试验阳性。另40%病人自呼吸道感染， 90%病例可完全恢复，少数病例可发生血行播散。

      ②进行性球孢子菌病：原发性球孢子菌病一般2～3周后即可痊愈，若6～8周后仍有症状和体征或X射线改变，将发展为进行性球孢子菌病。表现为持续性发热、厌食、消瘦、咳脓痰或痰中带血，伴有肺部结节和空洞形成，在结节和空洞内可含有病原体，愈后可发生纤维化、支气管扩张或钙化。

      ③播散性球孢子菌病：病原菌自肺部可播散至皮肤、骨骼、关节和内脏等。皮肤的损害呈慢性经过，好发于鼻咽部、面颊和头皮等处，呈肉芽肿或顽固性溃疡。关节处皮下组织和骨骼病灶形成疣状肉芽肿或顽固性溃疡，关节处皮下组织和骨骼病灶形成瘘道。内脏损害可发生在脾、肾上腺、心包、脑及脑膜，形成粟粒性损害，出现相应的临床症状和体征。

在美国，每年有超过10万人感染球孢子菌病，这些真菌分布在土壤中。大多数被感染的人没有症状，大约2万人发展为山谷热或轻微呼吸道疾病。绝大多数山谷热患者对抗真菌药物反应良好，但约1%的感染进一步发展为播散性球孢子菌病，感染便会迅速蔓延到全身，导致骨骼和组织损伤，死亡风险徒增。播散性球孢子菌病在美国每年影响数百人，以及40%的感染死亡。根据《国际环境研究与公共卫生杂志》2019年的一项研究，加州每年需花费超过3亿美元用于照顾大约200名播散性球孢子菌病患者。

“严重感染被视为‘厄运’，现在我们西医还不会利用病人的免疫系统来对抗感染，”本文通讯作者、UCLA大卫格芬医学院小儿过敏、免疫学与风湿病主任Manish Butte博士说。“免疫调节目前还不是对抗严重感染策略的一部分，我们的案例表明，与其希望用越来越多的抗生素或抗真菌药物赢得比赛，不如将这些既定方法与规划患者免疫反应以更好地对抗感染的新想法结合起来，取得一些成功。”

这篇文章可能为球孢子菌病的新感染者治疗铺平道路，所描述的技术也可以为治疗其他严重的真菌感染、细菌感染（如结核病）和严重的病毒感染（如流感和COVID-19）提供新的范例。

Butte团队治疗的男孩之前接受过高剂量的多种抗真菌药物治疗，转院到UCLA时，他几乎不能走路或说话，需要一根喂食管才能进食。当UCLA的医生对患儿的免疫系统进行研究时，他们得出结论，他的T细胞——在人体免疫反应中起关键作用的白细胞——未能正确识别入侵的真菌。T细胞的反应就好像感染是一种寄生虫感染而不是真菌感染。

这促使研究小组用干扰素-γ免疫刺激剂来补充这名男孩的抗真菌治疗。儿童过敏症和免疫学家Maria Garcia-Lloret博士建议再添加另一种药物，杜皮鲁单抗（dupilumab），这种药物是作为治疗过敏性疾病的药物开发的，以前从未用于感染治疗。杜皮鲁单抗是一种处方药，尚未被FDA批准作为治疗播散性球虫病的药物。

神奇的是，这些免疫调节剂的结合恢复了患儿T细胞的正常程序，危及男孩生命的感染在一个月内消失了。

原文检索：Disseminated Coccidioidomycosis Treated with Interferon-γ and Dupilumab

（生物通：伍松）