背靠背两篇《Nature》控制老鼠冬眠行为的神经回路

　　

 

• 神经科学家在小鼠身上发现了控制冬眠样行为的神经元。
• 刺激这些神经元会导致迟钝，而阻断它们的活动会破坏自然的慵懒。
• 这些发现为更好地理解和控制小鼠、其他动物模型的迟钝以及在人类中的应用提供了信息。

太空冬眠、睡美人等故事一直吸引着人们的想象力，通过有效地暂停个人时间，停滞状态有望修复致命的损伤，延长生命，或帮助生命前往遥远的恒星。

（维基百科“睡美人”）

通过冬眠等行为，熊、青蛙和蜂鸟等动物可以在严冬、干旱、食物短缺和其他极端条件下生存，基本上进入生物停滞期，新陈代谢、心率和呼吸变慢，体温下降。

现在，哈佛医学院神经学家在小鼠的下丘脑中发现了控制冬眠样行为的神经元群，首次揭示了调节这种状态的神经回路。

6月11日发表在《Nature》杂志上的报道显示，当这些神经元受到刺激时，小鼠会进入迟钝状态，并能保持这种状态数日。当这些神经元的活动被阻断时，自然的迟钝就会被破坏。

日本筑波大学的研究人员同时在《Nature》杂志上发表的另一项研究也发现了下丘脑中类似的神经元群。

通过更好地理解小鼠和其他动物模型中的这些过程，作者设想有一天有可能在人类中诱导冬眠——这一成就会有广阔的应用，例如预防中风时的脑损伤，为新陈代谢疾病提供新的治疗方法，甚至帮助美国宇航局将人类送上火星。

“当我们想到人类冬眠状态的可能性时，想象力就变得疯狂起来。我们真的能延长寿命吗？这是送人去火星的方式吗？”这项研究的共同负责人、英国皇家科学院布拉瓦尼克（Blavatnik）研究所神经生物学讲师Sinisa Hrvatin说。

“要回答这些问题，我们必须首先研究动物迟钝和冬眠的基本生物学，”Hrvatin说。“我们和其他人正在这样做——这不是科幻小说。”

为了在食物匮乏期减少能量消耗，许多动物进入迟钝状态。冬眠是这种现象的一种扩展的季节性形式。与睡眠不同，麻木与全身生理变化有关，特别是体温显著下降和代谢活动受到抑制。虽然在自然界中很常见，但人们对冬眠和麻木的生物学机制仍然知之甚少。

这个问题推动了Hrvatin和他的同事们的研究工作，其中包括共同的主要作者哈佛大学神经科学研究生Senmiao Sun，以及通讯作者英国医学科学院Blavatnik研究所神经生物学系主任Michael Greenberg教授。

神经TRAP

小鼠虽然不冬眠，但在食物匮乏和温度较低的情况下会经历全身僵硬。当置于22摄氏度时，禁食小鼠的核心体温急剧下降，代谢率和运动显著降低。相比之下，喂养良好的小鼠保持正常的体温。

当小鼠开始进入迟钝的僵硬状态时，研究小组将注意力集中在一种叫做Fos的基因上，先前的研究显示该基因在活跃神经元中表达。标记Fos基因的蛋白产物，使他们能够识别哪些神经元在整个大脑向麻木状态过渡的过程中被激活。

这种方法揭示了广泛的神经元活动，包括在大脑中调节饥饿、进食、体温和许多其他功能的区域。为了观察大脑活动是否足以触发麻木症，研究小组结合了两种技术——FosTRAP和化学遗传学——对麻木症期间活跃的神经元进行基因标记。这些神经元随后可以通过添加一种化合物重新受到刺激。

实验证实，在小鼠从最初的不活动状态中恢复后，通过这种方式重新刺激神经元，确实可以诱发再次僵硬，即使是在喂养良好的小鼠中也是如此。

然而，由于这种方法标记了整个大脑的神经元，研究人员试图缩小控制麻木的特定区域。为此，他们设计了一种基于病毒的工具，只在注射部位选择性地激活神经元。

研究人员围绕负责调节体温、饥饿、口渴、激素分泌等功能的大脑区域下丘脑进行了一系列艰苦的实验。他们系统地给54只动物注射了覆盖226个下丘脑不同区域的微量病毒，然后只在注射区域激活神经元，寻找麻木的迹象。

下丘脑一个特定区域的神经元被称为avMLPA，激活时会触发麻木。刺激下丘脑其他区域的神经元则没有这种效果。

Greenberg说：“我们用FosTRAP控制这些小鼠进入冬眠样状态，这使得我们能够识别参与这一过程的细胞亚群。这是Fos如何被用来研究大脑中神经元活动和行为状态的一个很好的演示。”

研究小组进一步分析了占据这一区域的神经元，用单细胞RNA测序法观察了代表36种不同细胞类型的近5万个单个细胞，最终确定了由神经递质转运体基因Vglut2和肽Adcyap1标记的麻木驱动神经元的一个子集。

仅刺激这些神经元就足以引起体温和运动活动的快速下降，这是冬眠的主要特征。为了证实这些神经元对小鼠身体僵硬至关重要，研究人员使用了一种单独的基于病毒的工具来抑制avMLPA-Vglut2神经元的活动。这阻止了禁食小鼠进入自然麻木状态，特别是扰乱了相关的核心体温下降。相反，在喂养良好的小鼠中，沉默这些神经元没有效果。

“在温血动物身上，体温受到严格的调节，”Sun说。“例如，人类体温下降几度，就会导致体温过低，甚至致命。然而，麻木现象绕过了这一规则，使体温急剧下降。研究小鼠麻木有助于我们理解温血动物的这一奇特特征可能是如何通过神经过程被操纵的。”

研究人员警告说，他们的实验并不能最终证明一种特定的神经元类型控制着冬眠，这种复杂的行为可能涉及许多不同的细胞类型。然而，作者说，通过识别参与这一过程的特定脑区和神经元亚群，科学家现在有了一个切入点，可以更好地理解和控制小鼠和其他动物模型的状态。

他们现在正在研究身体麻木对小鼠的长期影响、其他神经元群体的作用以及avMLPA神经元调节麻木的潜在机制和途径。

“我们的发现打开了一扇新的大门，让我们了解什么是麻木和冬眠，以及它们如何影响细胞、大脑和身体，”Hrvatin说。“我们现在可以严格研究动物如何进入和退出这些状态，识别潜在的生物学，并思考在人类中的应用。”

如果有一天能在人类身上引起麻木或冬眠的话，其意义是深远的。

“现在说我们是否能在人类身上诱发这种状态还为时过早，但这是一个值得实现的目标，”Greenberg说。也许有一天我们穿越恒星的能力将取决于它。

原文检索：Neurons that regulate mouse torpor

Flipping the switch on the body’s thermoregulatory system

生物通：伍松