癌症药物如何找到它们的靶点？实际情况大出所料

　　

细胞中一些没有膜的细胞器被称为凝聚体（condensates），看似混乱的蛋白质结合，行使着复杂的功能。

到目前为止，科学家已经发现了20种凝聚体，现在《Science》杂志的一篇论文，展示了癌症药物等小分子聚集在细胞凝聚体种的机制。

冷凝液和药物输送

为了探讨细胞核内凝聚体的不同性质如何影响癌症药物的传递，怀特黑德研究所Richard Young实验室的博士后Ann Boija和Isaac Klein选择了几个例子进行研究。其中包括储存RNA剪接所需细胞材料的剪接斑点、核糖体形成处的核仁，以及2018年Young实验室发现的一种叫做转录凝聚体的新型液滴。这些新的缩合物汇集了成功转录基因所需的所有不同蛋白质。

研究人员通过在每一种液滴特有的标记蛋白上添加发光标记，创造了他们自己的一套四种不同的荧光标记凝析物。例如，转录凝聚体被液滴形成蛋白MED1标记，剪接斑被SRSF2蛋白标记，核仁由FIB1和NPM1标记。

现在，他们可以根据细胞的目的来区分单个的液滴，在哈佛大学化学生物学家Nathanel Gray和Dana Farber癌症研究所的帮助下，研究小组创造了临床重要药物的荧光版本。受试药物包括顺铂和米托蒽醌这两种常用于化疗的抗肿瘤药物。这些疗法是完美的试验对象，因为它们都以凝聚体中的蛋白质为靶点。

研究人员将抗癌药物添加到含有不同液滴的混合物中（但不含药物靶点），发现这些药物会将自己分类成特定的凝聚体。米托蒽醌主要集中在以MED1、FIB1和NPM1为标志的凝聚体中，选择性地避开其他凝聚体。顺铂对MED1结合的液滴也表现出了特殊的亲和力。

“我们过去认为药物到达正确的位置是因为它们的靶点在那里，但在我们的体外系统中，靶点不在那里。它显示了药物实际上以不同于我们想象的方式被分类压缩，这是一个重大发现，”Boija说。

为了理解为什么有些药物会被吸引到转录凝聚体中，他们筛选了一组经过化学修饰的染料，发现许多药物的重要部分，芳香环结构是导致它们集中在转录凝聚体中的原因。

对药物开发人员来说，能够定制药物以进入某种凝聚体是一个强大的工具。

“我们发现，如果我们在分子中加入一个芳香基团，它就会在转录过程中集中在转录凝聚体中，当我们设计新的药物进入转录凝聚体时，这种相互作用非常重要——也许我们可以通过改变现有药物的结构来改进它们。这将是非常令人兴奋的调查，”Boija说。

药物集中在哪里会影响它们抗癌的效果

为了使这个工具在药物开发中实际有用，研究人员必须确保药物在特定液滴中的浓度实际上会影响药物的性能。Boija和Klein决定用顺铂来测试这一点，它被MED1吸引到转录凝聚体中，并通过在DNA链中加入笨重的铂分子来对抗癌症。这会损害肿瘤细胞的遗传物质。当研究人员在试管和细胞中分配不同的凝聚体混合时，顺铂优先改变了转录凝聚体中的DNA。

这可能解释了为什么顺铂和其他铂类药物能有效对抗这么多不同的癌症，Young说，致癌基因通常携带超级增强子DNA区域，这些区域在转录中极为活跃，导致非常大的转录凝聚。他说：“我们现在认为，像顺铂这样的药物能够在多种癌症患者中发挥良好作用的原因是，它们正选择性地集中在致癌基因上，在这些基因上会发生大量的转录凝聚。其效果是让药物在导致每一种癌症的基因上发挥作用。”

耐药性之谜，解开了

凝聚行为的新见解也为癌症研究中的另一个问题提供了一些答案：为什么人们对乳腺癌药物免疫。

三苯氧胺通过将自身与癌细胞中的雌激素受体结合而起作用，阻止它们获得生长所需的激素，最终减缓或完全阻止新癌细胞的形成。该药是治疗该病最有效的药物之一，可使ER+乳腺癌的复发率降低约50%。

不幸的是，许多患者很快对三苯氧胺产生了抵抗力，有时是在开始服用后几个月。这种情况以多种方式发生——例如，有时癌细胞会发生变异，从而能够将三苯氧胺踢出细胞，或者仅仅产生较少的雌激素受体。一种形式的抵抗与MED1蛋白的过量生产有关，但科学家不知道为什么。

Boija和Klein有了一个假设：额外的MED1可能会增加液滴的大小，有效地稀释三苯氧胺的浓度，使药物更难结合其靶点。当他们在实验室进行测试时，研究小组发现更多的MED1确实会导致较大的液滴，从而导致三苯氧胺的浓度降低。

一种新的药物设计工具集

能够更好地了解药物在癌细胞中的行为——它们是如何集中的，以及为什么癌细胞会对它们产生耐药性——可能会为药物开发人员提供一个新的工具库，以制定有效的治疗方法。

原文检索：Partitioning of cancer therapeutics in nuclear condensates

（生物通：伍松）