Science Immunology：I型干扰素让新冠肺炎变成重症

研究人员观察到，在重症肺炎患者的单核细胞中，I型干扰素（IFN）应答与TNF/IL-1β驱动的炎症同时存在，而轻症患者中未观察到。这项发表在《Science Immunology》上的研究表明，I型干扰素加剧了重症患者的炎症。

　　

尽管大多数感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的患者都只有轻微的症状，但一些患者却发展成严重的新冠肺炎（COVID-19），并伴有急性呼吸窘迫综合征和全身性炎症。为了确定驱动疾病恶化的因素，韩国科学技术院领导的研究团队对此展开了深入研究。

研究人员从四名健康供体、八名新冠肺炎患者（轻症或重症）和五名严重流感患者中采集了外周血单核细胞（PBMC）样本，并利用10x Genomics的单细胞RNA测序平台开展单细胞RNA测序（scRNA-seq）。

他们发现，与严重流感患者相比，新冠肺炎患者PBMC中的各类细胞均表现出高炎症特征，特别是TNF/IL-1β驱动的炎症反应的上调。他们还观察到，在重症肺炎患者的单核细胞中，I型干扰素（IFN）应答与TNF/IL-1β驱动的炎症同时存在，而轻症患者中未观察到。这项发表在《Science Immunology》上的研究表明，I型干扰素加剧了重症患者的炎症。

在这项研究中，研究对象除了四名健康对照，还有五名患有严重流感的住院患者以及八名新冠肺炎患者，他们的严重程度各不相同，包括重症、轻症和无症状。在采集PBMC之后，研究人员利用10x Genomics的scRNA-seq平台，总共分析了59,572个细胞，平均每个细胞检测1,900个基因。

他们分析了疾病组和健康组的免疫细胞相对比例，以此作为免疫学变化的特征。他们发现，与健康组对照相比，新冠肺炎轻症患者的变化有限，但重症患者则不同，无论是新冠肺炎还是流感，PBMC中的细胞类型都发生显著变化。

对于新冠肺炎重症患者，他们发现经典单核细胞的比例显著增加，而树突状细胞、非经典单核细胞、中间型单核细胞、自然杀伤细胞、效应记忆样CD8+ T细胞和CD4+ T细胞明显减少（图1）。

图1. 新冠肺炎和流感患者PBMC的单细胞转录组

为了比较不同疾病之间的感染影响，研究人员随后根据与健康组的相对基因表达变化来进行层次聚类。出乎意料的是，他们发现PBMC中的所有类型细胞都按疾病组聚集在一起，而不是细胞类型（图2）。进一步的分析表明，对于新冠肺炎，外周血免疫细胞可能都会受到常见的炎症介质的影响。

此外，尽管新冠肺炎和流感样本有着自己独特的转录特征，但重症肺炎和流感的各类单核细胞和树突状细胞有着共同的转录特征，这可能反映了先天免疫应答背后的共同机制。GO生物途径分析表明，炎症反应基因在新冠肺炎和流感中均具有较高的活性，而转录因子（包括炎性因子）的基因在新冠肺炎中上调。

图2. 新冠肺炎的免疫图谱

接着，研究人员分析了三种类型的单核细胞簇，以寻找新冠肺炎特异性的亚簇。他们将重点放在经典单核细胞上，因其在炎症反应中发挥关键作用，并比较了流感和新冠肺炎之间的差异表达基因，以便寻找新冠肺炎特异性的转录特征。

他们发现，新冠肺炎特异性的基因集中在TNF/IL-1β应答基因上，而流感特异性基因除了TNF/IL-1β应答基因，还集中在IFN-I应答基因上。此结果表明，与新冠肺炎相比，IFN-I应答在流感中起主导作用。不过让人意外的是，他们还观察到新冠肺炎重症患者也获得了IFN-I应答特征（图3）。

图3. 新冠肺炎患者的经典单核细胞的转录组

最后，研究人员利用因新冠肺炎去世的患者尸检肺部组织的大量细胞RNA-seq数据来验证IFN-I应答和炎症特征（图4）。尽管分析仅限于两名患者，也缺乏单细胞分辨率，但结果突出了肺部组织中的IFN-I应答和TNF/IL-1β炎症应答。

图4. IFN-I和TNF/IL-1β炎症应答的验证

作者在文中写道：“在这项研究中，我们证明了新冠肺炎重症病例的特征是TNF/IL-1β炎症特征和IFN-I应答。在新冠病毒感染的小鼠模型中，IFN-I应答的时机是决定感染结果的关键因素。”

他们认为，延迟的IFN-I应答可导致病理性炎症，而早期的IFN-I应答可控制病毒复制。“因此，我们提出抗炎策略不仅要靶向炎性细胞因子，包括TNF、IL-1β和IL-6，而且还需要研究病理性的IFN-I应答，以便治疗新冠肺炎重症患者，”他们说。（生物通 薄荷）

原文检索

Immunophenotyping of COVID-19 and influenza highlights the role of type I interferons in development of severe COVID-19

Science Immunology  10 Jul 2020:
Vol. 5, Issue 49, eabd1554
DOI: 10.1126/sciimmunol.abd1554