阿尔茨海默病斑周围发生了什么?

　　

阿尔茨海默病患者的大脑中布满了斑块：主要由β淀粉样蛋白组成的蛋白质聚集体。尽管经过几十年的研究，这些斑块在疾病过程中的真正作用仍然不清楚。比利时鲁汶的VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的Bart De Strooper和Mark Fiers领导的一个研究小组利用领先的技术详细研究了斑块附近的脑细胞发生了什么。

他们的研究结果发表在著名的《Cell》杂志上，展示了大脑中不同类型的细胞如何协同工作，对淀粉样斑块产生复杂的反应，这种斑块最初可能是保护性的，但后来才会对大脑造成损害。

自从Aloris Alzheimer首次在一位患有年轻痴呆症的女性的大脑中描述淀粉样斑块以来，淀粉样斑块在阿尔茨海默病中的作用就一直困扰着科学家。

一个多世纪后的今天，我们对导致神经退行性变和随后的记忆丧失的分子过程已经了解了很多，但是斑块与大脑疾病过程之间的关系仍然是模棱两可的。

Bart De Strooper教授（VIB-KU Leuven）说：“淀粉样斑块可能是疾病的诱因或驱动因素，而β淀粉样蛋白在大脑中的积累可能引发复杂的多细胞神经退化过程。”他的团队着手绘制淀粉样斑块附近细胞发生的分子变化图。

“我们利用最新技术分析了淀粉样斑块在数百个小组织域引起的全基因组转录组变化，”该研究的共同负责人Mark Fiers解释说。“通过这种方法，我们可以产生大量的转录变化数据集，这些数据集在小鼠和人类大脑中都会随着淀粉样病变的增加而发生。”

两个共表达网络

De Strooper团队的博士后Wei-Ting Chen解释说：“我们专注于淀粉样斑块周围50微米范围内转录组的变化。”在一个显示淀粉样病变的基因小鼠模型中，科学家们发现了两个对淀粉样β沉积高度敏感的新基因共表达网络。

Chen说：“随着β-淀粉样蛋白沉积的增加，一个包含不少于57个斑块诱导基因的多细胞共表达基因反应被建立起来。这些基因主要在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，这两种类型的支持性脑细胞，在没有淀粉样斑块的情况下不会共同表达。

“我们在第二个网络中也发现了有趣的变化，主要由另一种类型的细胞，即少突胶质细胞来表达，这种基因网络在轻度淀粉样蛋白胁迫下被激活，但在淀粉样蛋白高积累的微环境中被耗尽。

“两个网络中的许多基因在人脑样本中显示出相似的变化，加强了我们的观察。”

靶向斑块

“我们的数据表明，淀粉样斑块并不是这种疾病的无辜旁观者，正如人们有时所说的那样，但事实上，淀粉样斑块会诱导周围所有细胞类型的强烈而协调的反应，”De Strooper说。

“需要进一步的研究来了解清除淀粉样斑块的时间和时间是否足以逆转这些正在进行的细胞过程，例如目前正在开发的治疗淀粉样斑块的抗体疗法。”

与淀粉样斑块结合的抗体是否也能调节这些胶质细胞反应仍有待确定。无论如何，这将使临床试验结果的解释复杂化，因为不同抗体之间的细胞效应可能不同。

原文检索：Spatial transcriptomics and in situ sequencing uncover coordinated cell responses to amyloid-β plaques in Alzheimer's disease. Chen, Lu et al. Cell 2020

（生物通：伍松）