Cell公布令人惊喜的癌症免疫新疗法

【字体: 时间:2020年08月12日 来源:生物通

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  阻断TREM2蛋白的抗体可释放免疫细胞,对抗癌症

  

免疫疗法通过刺激患者自身的免疫系统攻击癌细胞,彻底改变了癌症治疗方法,研究证明在某些情况下可显著迅速消缓癌症。但是这类药物对不到四分之一的患者有效,这是因为肿瘤善于规避免疫攻击。

华盛顿大学医学院的研究人员对小鼠的一项新研究表明,可以通过阻断蛋白TREM2来增强标准免疫疗法药物的作用,从而完全消除肿瘤。

这项发现8月11日发表在Cell杂志上,指出了一种潜在的新方法,可以为更多的癌症患者提供癌症免疫疗法。

文章作者Marco Colonna教授说:“我们找到了增强肿瘤免疫疗法的新工具。抗TREM2的抗体会减少某些肿瘤的生长,当我们将其与免疫疗法药物联合使用时,我们会看到肿瘤完全被消除。令人高兴的是,一些抗TREM2抗体已经在另一种疾病的临床试验中进行验证。我们必须在动物模型中做更多的工作来验证这些结果,如果这些工作有效,就能够进入临床试验,因为已经有许多抗体可用。”

T细胞是一种免疫细胞,具有检测和破坏肿瘤细胞的能力。为了生存,肿瘤在其内部和周围创造了抑制性免疫环境,使T细胞保持柔和状态。一种称为检查点抑制的免疫疗法可将T细胞从静止状态中唤醒,使其开始攻击肿瘤。但是,如果肿瘤环境仍然具有免疫抑制作用,那么仅检查点抑制可能不足以消除肿瘤。

作为免疫系统方面的专家,Colonna长期以来一直在阿兹海默症的背景下研究一种名为TREM2的蛋白质,该蛋白质与大脑中免疫细胞的表现不佳有关。Colonna和博士后研究员Martina Molgora(文章第一作者)意识到,在肿瘤中也有同一种免疫细胞,它们在体内产生TREM2,促进抑制T细胞活性的环境,它们就是巨噬细胞。

“当我们在体内发现了TREM2时,我们发现它在肿瘤内部而不是在肿瘤外部高水平表达。因此,它实际上是理想的靶标,因为如果靶向TREM2,则对周围组织的影响很小。”

因此,研究人员觉得看看抑制TREM2是否可以减少免疫抑制,增强T细胞的杀伤能力。

之后研究人员将癌细胞注入小鼠体内,诱导肿瘤的发展,然后他们将小鼠分为四组。在第一组中,小鼠接受了阻断TREM2的抗体;第二组,他们加入了检查点抑制剂;在第三组中,两者都加入;第四组是安慰剂。

在仅接受安慰剂的小鼠中,肿瘤稳定生长。在仅接受TREM2抗体或接受检查点抑制剂的小鼠中,肿瘤生长缓慢且稳定,在少数情况下消失。但是所有接受两种抗体的小鼠都完全排斥了肿瘤。研究人员使用结直肠癌细胞系重复了该实验,结果同样令人感到惊喜。

研究人员还分析了仅用TREM2抗体治疗的小鼠肿瘤中的免疫细胞。他们发现抑制性巨噬细胞大量缺失,T细胞丰富活跃,这表明阻断TREM2是增强抗肿瘤T细胞活性的有效手段。

进一步的实验表明,在多种癌症中都发现了带有TREM2的巨噬细胞。为了评估TREM2表达与临床结果之间的关系,研究人员求助了The Cancer Genome Atlas,这是由美国国家癌症研究所和美国国家人类基因组研究所共同维护的癌症遗传数据库。结果他们发现,在结肠直肠癌和乳腺癌中,较高水平的TREM2与较短的生存期相关。

研究人员现在正在将他们对TREM2的研究扩展到其他类型的癌症中,希望了解抑制TREM2是否是对抗系列癌症的策略。

Molgora说:“我们看到TREM2在200多种人类癌症和不同亚型的病例中表达,但是我们仅测试了结肠,肉瘤和乳腺癌的模型,因此还有其他模型需要测试。”

Colonna补充说:“下一步是使用人类抗体来建立动物模型。如果可行,我认为我们已经准备好进行临床试验了。”

(生物通:万纹)

原文标题:

TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy


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