JCB：这种lncRNA促进了肺癌细胞的免疫逃逸

　　

癌症的特征是基因组不稳定性，许多突变在癌细胞中积累。以往，研究人员总是关注蛋白编码基因中的突变。然而，许多突变会影响基因组的非编码区（过去被称为垃圾DNA），而这些非编码RNA在癌症中的作用还不是太清楚。

西班牙的研究人员近日发现了一种与肺癌相关的非编码RNA分子。这个名为ALAL-1的lncRNA在肺癌中扩增，表现出致癌特征，并通过调节炎症介质，促进了肺癌细胞的免疫逃逸。

这项成果于8月27日发表在《Journal of Cell Biology》杂志上。它表明，靶向这种lncRNA分子有望提高免疫疗法的有效性，而目前免疫疗法仅仅在约20%的肺癌患者中取得成功。

西班牙纳瓦拉大学的Maite Huarte及其同事分析了覆盖25种癌症类型的7,000多个肿瘤，发现许多肺癌细胞都含有某个基因的额外拷贝。这个基因编码了一种长链非编码RNA，故研究人员将其命名为与肺癌相关的扩增lncRNA（ALAL-1）。

他们发现，与正常细胞相比，这些细胞产生了更多的ALAL-1。不过，降低ALAL-1的水平就会减少癌细胞增殖，并破坏小鼠中的肿瘤生长。“综上来说，我们的数据表明ALAL-1是一种功能性的lncRNA，在肺癌中起着促癌作用，”Huarte说。

研究人员确定，ALAL-1帮助一种名为USP4的酶进入细胞核，从而改变了1,000多个基因的活性。值得注意的是，ALAL-1减少了许多促炎信号分子的产生，否则它们能够吸引那些杀死癌细胞的免疫细胞。

当肺癌患者体内的ALAL-1水平较高，或拥有额外拷贝的ALAL-1基因时，他们肿瘤内的免疫细胞则较少。研究人员推测，那些激活抗肿瘤免疫细胞的免疫疗法，如抗PD-1免疫检查点阻断剂，可能对这些患者无效。

“我们的观察结果表明，ALAL-1可能是肺癌治疗的靶点，而对ALAL-1的抑制可能具有抗肿瘤的‘双重打击’作用：一方面是降低癌细胞的生存和增殖能力，另一方面是促进免疫细胞浸润和攻击肿瘤的能力，”Huarte谈道。

“我们推测，免疫检查点阻断剂与ALAL-1抑制剂的组合给这些难治的肺癌患者带来了新机会。RNA靶向疗法的迅速发展有望将这一应用推向临床，”他补充说。（生物通 薄荷）

原文检索

Analysis of copy number alterations reveals the lncRNA ALAL-1 as a regulator of lung cancer immune evasion

J Cell Biol (2020) 219 (9): e201908078.
https://doi.org/10.1083/jcb.201908078