肿瘤免疫微环境的分析有望指导脑肿瘤的治疗

【字体: 时间:2020年09月01日 来源:生物通

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  近日,英国的研究人员采用了一种名为methylCIBERSORT的算法,对6,000多个小儿中枢神经系统肿瘤的免疫微环境进行分析。之后,他们将这种方法应用在髓母细胞瘤、恶性横纹肌瘤和小儿神经胶质瘤上。

  

一般只听说过天气分冷热,没想到肿瘤也分冷热。与免疫细胞较少的“冷”肿瘤相比,带有免疫细胞的“热”肿瘤被认为对免疫疗法更敏感。通常,小儿脑肿瘤被认为是“冷”的,因为它们缺乏突变,也就缺乏新抗原。

近日,英国的研究人员采用了一种名为methylCIBERSORT的算法,对6,000多个小儿中枢神经系统肿瘤的免疫微环境进行分析。之后,他们将这种方法应用在髓母细胞瘤、恶性横纹肌瘤和小儿神经胶质瘤上。

他们发现,肿瘤微环境组成似乎与肿瘤亚组相关,但各个亚组之间也存在差异,其中一些与预后相关。这种对免疫微环境的免疫学-甲基化组学分析有望提供预后数据,并帮助指导治疗决策。这项成果于8月28日发表在《Nature Communications》杂志上。

纽卡斯尔大学的Daniel Williamson及其同事在论文中写道:“我们的分析表明,小儿中枢神经系统肿瘤患者的免疫学-甲基化组学分析为治疗和预后提供了信息,最终有望为免疫疗法提供依据。”

如今,肿瘤免疫微环境(TIME)已成为许多研究关注的对象。尽管PD-1抗体和CTLA-4抗体在多名患者中产生了持久的反应,但大多数患者无应答。研究发现,免疫治疗的应答与多种因素相关,包括T细胞浸润、肿瘤内检查点分子的表达、突变负荷及新抗原的产生。

在这项研究中,研究人员利用一种名为methylCIBERSORT的算法,根据从全基因组DNA甲基化数据中获得的免疫细胞特异性甲基化特征,对肿瘤样本中存在的细胞进行鉴定,从而评估肿瘤免疫微环境。

首先,他们将此工具应用在一组之前生成的3,764个panCNS肿瘤甲基化图谱上。他们发现,Treg(20%)和单核细胞(20%)是肿瘤样本中最常见的非癌细胞,其次是B细胞(16%)。根据免疫组成对样本进行聚类,他们发现了三个与肿瘤类型和分级相关的免疫亚组,但并不完全由这些特征决定。

之后,研究人员还将methylCIBERSORT应用在三种不同类型小儿脑肿瘤的甲基化图谱上,发现了相似的模式。

髓母细胞瘤可分为MBWNT、MBSHH、MBGrp3和MBGrp4四个经典亚型以及一些最近发现的亚型。通过对2,325个髓母细胞瘤样本的分析,他们发现这些亚型有不同类型的免疫细胞。一致性聚类(Consensus clustering)发现了四个免疫亚组(MBIC1-4),会跨越每个亚型。

不同免疫亚组与同一经典亚型各个成员之间的预后差异有关。以MBGrp4为例,属于MBIC2亚组的成员则总体生存率较差。此外,免疫检查点基因PDL1和CD276的表达也各有不同,因为MBIC1亚组有着高的PDL1表达以及低的CD276表达。研究人员指出,这可为免疫疗法或改变肿瘤免疫微环境的疗法提供决策依据。

同时,他们还对229个恶性横纹肌肿瘤(MRT)的甲基化图谱进行分析,发现了四个免疫亚组MRTIC1-4。对401个脑胶质瘤的分析则发现了三个免疫亚组pHGGIC1-3。这些基于免疫细胞的分组再次跨越其他肿瘤亚型,并与分级和预后的差异相关。

研究人员发现,panCNSIC3和pHGGIC1/2等免疫亚组主要包含单核细胞,而panCNSIC1、MBIC2/3和MRTIC2等亚组则包含CD4+ T细胞,而pHGGIC3主要包含CD8+ T细胞。他们指出,利用这些亚组可将肿瘤免疫微环境与免疫治疗反应相匹配。

研究人员在论文中写道:“此次分析首次表明免疫学-甲基化组图谱分析可作为分类的辅助手段,具有治疗和预后的潜能。”(生物通 薄荷)

原文检索

Grabovska, Y., Mackay, A., O’Hare, P. et al. Pediatric pan-central nervous system tumor analysis of immune-cell infiltration identifies correlates of antitumor immunity. Nat Commun 11, 4324 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-18070-y

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