9月关注:阿尔茨海默氏症—再生医学能否成为了解它的关键？

阿尔茨海默氏症能够夺走人们的记忆、独立性，最终使人们丧失思考和推理的能力。9月是世界阿尔茨海默氏症月，也是揭开关于这种疾病的科学谜团、提高人们对其认知的好时机。Mayo Clinic的再生医学中心（Center for Regenerative Medicine）专注于研究疾病致病原因和治疗方法，推动创新，增进对那些目前尚无批准治疗方法的神经障碍疾病的了解，减缓或阻止该疾病的发展。

　　

根据阿尔茨海默氏症协会（Alzheimer’s Association）的统计，在65岁以上的老年人中，平均每10个人就有1个患有阿尔茨海默氏症，美国的患病人数更是超过了500万。据预计，随着老年人口迅速攀升，未来几年这一数字将呈指数增长。通过与Mayo Clinic的阿尔茨海默氏症研究中心（Alzheimer ’s Disease Research Center）合作，再生医学中心的研究人员正借助最新的细胞技术和再生方法来更好地了解病程进展，寻找潜在的再生疗法。

 

阿尔茨海默氏症的再生疗法

 

基因、生活方式和环境因素都被认为是导致阿尔茨海默氏症的因素，但最大的风险因素是高龄。阿尔茨海默氏症的两个标志性症状——神经功能和记忆衰退主要与两种不同类型的蛋白有关。β淀粉样蛋白斑块的积聚会干扰神经元，导致大脑认知能力下降。异常数量的tau蛋白会形成有毒的缠结物，最终杀死大脑中的神经元。不过，这是一种复杂的疾病，尸检结果表明，患者的大脑中可能会出现许多不同的异常蛋白。

 

佛罗里达再生医学中心的临床前神经科学研究一直专注于与载脂蛋白E（英文缩写为APOE）基因相关的遗传风险因素。APOE基因有多种不同的版本，称为变体，它们会影响患阿尔茨海默氏症的风险。在小鼠中模拟高风险变体APOE ε4的实验室研究发现，与较低风险变体APOE ε3相比，小鼠大脑受到的退行性影响更大。 

 

“我们发现，改变外周血中的APOE基因型能够影响大脑认知和β淀粉样蛋白的病理学。ε4基因型会损害大脑的认知能力，但转换到ε3则会使大脑更好地运转。”佛罗里达神经科学部门（Neuroscience in Florida）主任兼佛罗里达再生医学中心副主任Guojun Bu博士这样说道。 

 

Mayo Clinic佛罗里达院区的这一发现为I期人体安全性研究奠定了基础。佛罗里达的研究人员希望将他们在基因方面的发现用于研究血浆的潜在治愈特性。特别是，他们想要弄清楚，不具有阿尔茨海默氏症遗传风险因素的年轻捐献者的血浆是否会对携带APOE ε4高风险变体的早期阿尔茨海默氏症患者产生再生作用。这里的年轻捐献者是指30岁或以下的捐献者。

 

“从外界的研究中我们得知，年轻人血浆对与年龄相关的疾病和一般的老龄化症状具有恢复年轻和再生的能力。”Bu博士说道，“测试输注甚至完全更换为年轻人血浆的做法能否对携带APOE ε4基因变体的早期阿尔茨海默氏症患者具有治疗作用，这非常有意思。”

 

目前，人类对衰老大脑的恢复性治疗知之甚少。Mayo Clinic佛罗里达院区的神经科学研究员Melissa Murray博士称，一直以来，大脑并没有显示出在衰老后还能再生的倾向。

 

“我们从神经发育研究中了解到，当我们的大脑具有更大的可塑性和生长能力时，它们会释放出特定信号。因此，一些人一直在研究，能否激活这些信号，刺激大脑再生。”Murray博士说道，“虽然现阶段我们还有太多未知，但在当今这个干细胞治疗技术不断发展或血浆捐献迎来热潮的时代，神经元再生的疗法不应被排除在外。”

 

创造微型大脑研究阿尔茨海默氏症

 

研究阿尔茨海默氏症需要克服诸多障碍，其中一个障碍是，缺乏能够同时研究β淀粉样蛋白斑块和tau缠结的模型。多年来研究人员一直使用的是动物模型，但它们并不总是能反映人脑中的病程进展。

 

“小鼠大脑在解剖学和分子层面上都与人脑有很大的不同。在动物身上的研究发现并不总是适用于人类。”Bu博士说道。

 

位于佛罗里达的脑组织库（brain bank）提供5,000多份尸检标本，其中3,000份来自阿尔茨海默氏症患者，因而一直是研究人员推进神经退行性变病因和进展相关研究的重要资源。该脑组织库帮助确定了这种疾病的病理学与基因表达、生物标志物和临床信息之间的关系。

 

现在，研究人员在实验室培养皿中培育出人类的微型大脑，进一步向前推动了研究。利用由皮肤成纤维细胞或外周单核细胞重新编程的诱导性多能干细胞（英文缩写为iPSC），研究人员能够培育出类似人类大脑结构（包括神经元层和脑室）的3到4毫米活体类器官。IPSC虽然是在实验室中经重新编程的干细胞，但它们与胚胎干细胞类似。目前，它们已经能在再生医学中心下属的再生医学生物资料库（Regenerative Medicine Biotrust）和神经再生实验室（Neuroregeneration Lab）等基础设施内常规培育而成。胚胎细胞可以被定向分化为脑细胞，得到“皿中疾病”模型供研究使用。

 

“这些微型活体大脑由阿尔茨海默氏症患者的细胞培育而成。”Bu博士说道，“有了这个模型系统，我们就可以更确切地了解阿尔茨海默氏症患者的大脑中发生了什么，以及APOE ε4基因变体产生的影响。这有助于我们研究疾病的病因和进展。我们希望这种‘皿中大脑”’模型能够帮助人们了解阿尔茨海默氏症的病理学，以及如何通过靶向治疗来减缓或阻止疾病进展。”

 

Murray博士补充说，当有朝一日找到治疗方法后，我们将需要研究一种个性化的疗法来预防或延缓相关症状的出现。 

 

“针对早发性阿尔茨海默氏症（发病年龄小于65岁）和晚发性阿尔茨海默氏症（发病年龄超过65岁）的治疗方法会有所不同。”Murray博士说道，“这是因为，在二者之间，异常蛋白的积聚位置和衰老大脑中共存病症的发生频率都存在差异。”

 

Bu博士预计，未来的治疗将采取多管齐下的方法，同时治疗β淀粉样蛋白斑块、tau蛋白缠结和神经元缺失。目前许多I期、II期和III期临床试验都正在进行中，力求将最新的实验室发现应用于日常患者护理中。Bu博士很现实地表示，一种药物要获得美国食品药品监督管理局的批准并为阿尔茨海默氏症患者带来新的治疗选择，可能需要5到20年的时间。