《PNAS》生物钟科学家在“垃圾DNA”里挖到了宝藏

如果你曾经患过严重的时差综合症，你就知道身体的昼夜节律紊乱是如何使它难以正常工作的。

　　

分子昼夜节律“时钟”存在于全身细胞中，不仅控制睡眠和觉醒周期，而且对人类健康的许多方面都至关重要。十多年来，研究人员一直试图找出是什么让他们兴奋，以期对阿尔兹海默症、癌症和糖尿病等疾病有新的认识。

到目前为止，这项研究的重点还是在时钟基因上，它编码的蛋白质驱动基因表达的振荡周期，影响生理和行为。但是，1月5日发表在《PNAS》上的研究揭示了在生物钟中发现了一个新的齿轮——一个全基因组的调控层，由micro RNAs非编码核苷酸小链组成。

南加州大学凯克医学院神经病学、生物医学工程和定量计算生物学的教务长Steve Kay说：“我们已经看到这些生物钟基因的功能在许多不同疾病中是多么重要。但我们所忽视的是一种完全不同的基因网络，它对昼夜节律调节也很重要，这就是我们所说的非编码microRNA。”

过去miRNAs被认为是“垃圾DNA”，现在已知miRNAs可以通过阻止信使RNA制造蛋白质来影响基因表达。过去的研究表明，miRNAs可能在生物钟的功能中发挥作用，但确定基因组中数百个miRNAs中的哪一个可能参与其中仍然是一个问题。

Kay和神经学系的研究助理Lili Zhou与位于圣地亚哥的诺华研究基金会（GNF）的基因组研究所的科学家合作，开发了一种高通量的机器人筛选，通过将近1000个miRNAs分别转移到研究小组设计的细胞中，根据细胞24小时的生物钟周期，使它们发光。

“与GNF的合作使我们有可能进行第一次基于细胞的全基因组筛选，以系统地确定数百个miRNAs中哪些可能是调节昼夜节律的miRNAs，”Zhou说。

“令我们大吃一惊的是，我们发现了大约110到120个这样的小RNA。”

在南加州大学生物化学本科生Caitlyn Miller的帮助下，研究人员随后通过在发光细胞系中灭活筛选识别出的某些miRNAs，验证了它们对昼夜节律的影响。实验验证删除miRNAs对细胞的昼夜节律产生的影响与将miRNAs添加到细胞中的效果相反。

miRNAs对生理和行为的影响

研究人员还关注miRNAs对生理和行为的影响。他们分析了一组特定的miRNAs失活的小鼠的行为——miR 183/96/182，与对照组小鼠相比，灭活这组miRNAs干扰了它们在黑暗中的跑轮行为。然后，他们研究了miRNA簇对大脑、视网膜和肺组织的影响，发现在每种组织类型中，失活该簇以不同的方式影响昼夜节律——这表明miRNAs调节昼夜节律的方式是组织特异性的。

了解miRNAs对个体组织生物钟的影响可以揭示治疗或预防特定疾病的新方法。

“在大脑中，我们感兴趣的是将生物钟与阿尔茨海默症等疾病联系起来，在肺中，我们感兴趣的是将生物钟与哮喘等疾病联系起来，”Kay说。“下一步，我想我们应该在动物和细胞中建立疾病状态模型，看看这些miRNA在这些疾病状态下是如何发挥作用的。”

原文检索：A genome-wide microRNA screen identifies the microRNA-183/96/182 cluster as a modulator of circadian rhythms

（生物通：伍松）