实验室研究表明，糖尿病常用药物有望治疗罕见的儿童脑肿瘤

　　

由密歇根大学健康罗格尔癌症中心(University of Michigan Health Rogel Cancer Center)领导的一个国际研究小组在《科学转化医学》(Science translmedicine)上发表报告称，在实验室研究中，一种通常用于治疗糖尿病的药物二甲双胍有望治疗一种罕见的儿童脑肿瘤。

实验揭示了A组后颅窝室管膜瘤(或PFAs)的新认识，带领研究团队找到了潜在的新治疗方法。这种普遍具有破坏性的肿瘤是室管膜瘤的一个子集，据Cancer.net的统计数据，室管膜瘤约占儿童脑癌的5%，每年影响美国约240名儿童。

“这些类型的肿瘤实际上挑战了我们对癌症的基本认识，”该研究的资深作者Sriram Venneti医学博士说，他是密歇根医学院病理科Al和Robert Glick儿科家庭研究教授。

这是因为大多数癌症都是由基因突变或错误引起的。精准医学方法努力识别这些突变，并针对它们使用特定的药物。

但大多数PFAs缺乏这种致癌基因突变。

“我们在2016年发现，表观遗传变化实际上是这些肿瘤的主要驱动因素，”Venneti补充说——指的不是DNA本身的永久突变，而是细胞获取和读取DNA序列的方式的变化。

pfa分享一些表观遗传相似性扩散内在脑桥的神经胶质瘤,通常被称为DIPGs,肿瘤的类型,声称乍得卡尔的生命,劳埃德的孙子前密歇根大学足球教练卡尔和卡尔在乍得的记忆密歇根大学的小儿脑瘤中心成立,Venneti补充道。

“在这些肿瘤中，有一个非常重要的表观遗传标记丢失了，而且它几乎与我们在DIPGs中看到的突变相同，”他说。这些肿瘤也出现在相同的、年轻的大脑发育的相似部位。

U-M研究小组此前发现，DIPGs的关键突变改变了细胞的代谢，他们想知道在PFAs中过表达的EZHIP蛋白是否也这样做。

通过与洛杉矶儿童医院合作，对肿瘤细胞和组织进行一系列艰苦的实验，并使用磁共振波谱扫描病人，他们发现答案是肯定的。PFAs重新连接了先前与DIPGs相关的两个代谢途径——糖酵解和线粒体三羧酸循环。

意想不到的结果

当寻找抑制葡萄糖代谢的方法时，糖尿病是一个明显的领域，这与驱动PFA肿瘤的过程相同。

研究人员决定研究一种常见的糖尿病药物二甲双胍是如何影响PFA肿瘤细胞的。Venneti解释说，它不仅在成人和儿童中有可靠的安全记录，而且越来越多地用于针对肿瘤代谢的癌症临床试验。

他说:“我们尝试了一下，发现二甲双胍抑制了癌细胞的新陈代谢，杀死了一些PFA室管膜瘤的细胞。”“而且，出乎意料的是，我们发现二甲双胍实际上降低了EZHIP——一种最初导致这些表观遗传变化的蛋白质。

“请记住，突变并不是这些肿瘤的驱动因素，表观遗传变化是由EZHIP蛋白质引起的。因此，这开启了一种非常令人兴奋的可能性，即从治疗上抑制导致这些肿瘤的异常蛋白质，”他补充道。

与此同时，当二甲双胍给携带病人源性肿瘤的小鼠注射时，二甲双胍降低了肿瘤的代谢，缩小了肿瘤，并延长了二甲双胍敏感肿瘤的生存时间。研究人员报告说，一种用于治疗其他脑癌的临床试验药物panobinostat能够克服一个细胞系对二甲双胍的耐药性。

Venneti说，下一步将是将实验室的发现转化为临床试验。

他指出:“二甲双胍已经被证明是足够安全的，可以用于儿童脑癌幸存者的其他临床试验，所以这给了我们一个很大的开端，使这些发现迅速从实验室进入患者试验。”

参考文献:

“Targeting integrated epigenetic and metabolic pathways in lethal childhood PFA ependymomas,” Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc0497