中风治疗新希望:增强大脑肽酶神经溶素Nln活性的二肽分子

【字体: 时间:2021年10月13日 来源:Journal of Medicinal Chemistry

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  神经溶素肽酶(Nln,Peptidase neurolysin)可能是继tPA以后新的潜在的中风治疗靶点。Karamyan团队通过寻找能够增强其活性和催化效率的小分子,评估了神经溶素作为中风治疗靶点的潜力。

  
   

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Vardan Karamyan博士领导了一项合作研究,以评估神经溶素作为中风治疗靶点的潜力。

缺血性中风是全球第二大死亡原因——当通往大脑的血管被堵塞时,会导致流向大脑的血液减少,使大脑失去关键的氧气和营养供应。这个过程会导致脑细胞的死亡,使病人突然失去某些身体功能。tPA组织纤溶酶原激活剂,是目前治疗中风唯一的高效药物,但它有一个重要的、通常难以满足的前提条件:必须在中风发作的3-5小时内给予患者。尽管在发现和开发新药方面已经进行了许多重大的努力,但自1996年批准tPA以来,还没有新的治疗中风药物获得批准。

近年来在理解与大脑自我保护机制相关的信号通路方面取得的一些进展,使研究人员能够识别新的潜在靶点进行深入研究。来自德克萨斯理工大学健康科学中心(TTUHSC) Jerry H. Hodge药学院的Vardan Karamyan博士与团队合作开发了一种潜在有效的中风治疗方法,核心是使用一种称为神经溶素肽酶(Nln,Peptidase neurolysin)——这是一种能够切割裂解蛋白肽的酶,其功能是降解各种神经肽。

在之前的研究中,Karamyan的实验室首次发现Nln是一种关键的内肽酶,在急性神经退行性疾病(如中风)期间上调可帮助保护大脑,显示该酶是一种关键的内源性脑保护机制。Nln在中风小鼠模型中的过度表达导致中风结果的显著改善,大脑损伤显著减少,而用药理学抑制Nln则会加剧中风后果,大脑会受到更大的损伤。既然证实Nln可用于治疗缺血性中风,那么如果可以提高大脑中已经存在的Nln表达,应该会减小中风损伤。Nln 的激活已成为缺血性中风药物发现工作的一个有趣目标。

Karamyan最近的合作研究是他之前工作的延续,通过寻找能够增强Nln活性和催化效率的小分子,评估Nln作为中风治疗靶点的潜力。这项名为“发现一类具有增强大脑穿透性和稳定性的首个拟肽类神经溶素激活剂”的研究发表在8月26日的《药物化学杂志》上。

从经验中知道提高酶的活性是很难实现的。“我们有很多方法可以很好地抑制酶活,阻止它们的功能,阻止它们的活动,”Karamyan解释。“但能增强酶活性、帮助它们更有效地发挥作用的化合物是极其罕见的。在过去的几十年里,我们很好地学会了如何抑制酶,但当涉及到增强它们的活性或激活它们时,我们的理解还处于初级阶段。”

今年夏天,Karamyan研究小组和佛罗里达大学的合作者David Ostrov博士发现了两个组氨酸二肽,可以选择性地增强神经溶素的活性(“识别和表征两个结构相关的二肽,提高神经溶素的催化效率,”发表在8月13日的药理学和实验治疗杂志上)。

“我们在计算机中筛选了数万种化合物,并根据它们与神经溶素相互作用的可能性对它们进行了排名,”Karamyan总结道。“然后,我们收到了国家卫生研究院排名前100的化合物,然后在我的实验室里,我们一个一个地测试它们,看看我们是否能找到与神经溶素相互作用的化合物,主要是增强其活性。我们做到了。”

下一步是确定如何使用这些神经溶酶组氨酸二肽激活剂来改善中风的预后。“虽然拥有这样的激活分子是一件非常重要的事情,但当涉及到将它们用于治疗时,会存在很大的问题——因为多肽通常不是好的药物;当它们进入身体时就会很快被降解掉。”

由于目标器官是大脑,Karamyan说,他还需要考虑肽激活剂是否能够通过血脑屏障——血脑屏障是大脑和身体其他部位之间的屏障。它的作用是防止毒素和其他物质到达大脑。不幸的是,这也使得一些药物难以到达大脑。

为了解决这些问题,Karamyan实验室与专门研究血脑屏障的Abbruscato实验室和专门研究药物化学的Trippier实验室合作。每当Karamyan的实验室发现一种分子有可能提高Nln活性时,他们就会将其传递给Trippier实验室。“他们能够修饰化学分子,使其具有更好的药物性质,因为不是所有物质都能成为药物,”Karamyan说。“我们希望它们无毒,我们希望它们达到目标,我们希望它们在我们想要的时间内完成我们想要的工作,然后在不留下任何不良后果的情况下消失。而这正是他们团队能够做到的。”

每次当Trippier完成修饰一种分子后,Karamyan的实验室要确认这个分子在保持稳定的情况下仍然能够激活神经溶素Nln并增强其活性。一旦一个潜在的分子被确认,它就会被送到Abbruscato实验室进行测试和评估,以确定修饰后的分子是否有能力穿透血脑屏障。

Karamyan表示:“我们试图设计和开发更好的高效力分子,这意味着只需要更少的化合物来增强神经溶素的活性。通过3个小组并肩合作,我们找到了这些二肽,。。。它们更稳定,进入大脑的机会也更大。这就是我们在JMC的文章中所报道的。”

该研究确定了三种分子,与最初的二肽相比表现出更显著的改善——保留了药效组氨酸部分,并具有高 40 倍以上的微摩尔效力。这些化合物的大脑渗透率提高了 5 倍,对高度同源的肽酶具有高度选择性,使得实验小鼠大脑稳定性提高了 65 倍以上。Karamyan说,需要更多的时间来产生一种非常有效和稳定的药物,可以口服,静脉注射或肌肉注射,然后可以到达大脑并激活神经溶素。

Karamyan认为他和他的合作者们所取得的成就代表了一个巨大的进步——包括对神经溶素作为一种酶、以及将来有望用于治疗中风和其他神经疾病的分子的认识。然而,还没有达到能作为一种候选药物准备在人类身上进行测试的程度。“这并不奇怪,因为在过去四五十年里,成百上千的实验室一直在试图治愈中风,如果很容易,早就可以做到了。”“这是我们的梦想;这是我们的目标,但我们还没有达到。”


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