FDA暂停基于基因编辑的CAR-T临床试验

FDA暂停基于CRISPR的CAR-T临床试验

【字体: 时间:2021年10月11日 来源:精准医疗趋势

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  由于严重的安全问题,FDA暂停了基于基因编辑的CAR-T临床试验。。。一名淋巴瘤患者接受了Allogene基因编辑的抗cd19 CAR-T候选药物alo - 501a的治疗后他所有的血细胞都减少了。活检分析显示他的身体中抗cd19 CAR-T细胞有染色体异常。

  

由于严重的安全性问题,FDA暂停了基于基因编辑的CAR-T临床试验。基因编辑的未来受到了质疑。

自2012年诞生以来,由细菌/古菌防御系统转化而来的CRISPR基因编辑技术引起了世界各国科学家的关注。在CRISPR技术的帮助下,人们可以快速、准确地操纵基因,改变生活。摆脱遗传疾病,征服癌症……这些曾经遥不可及的梦想现在已经触手可及。

2020年10月,CRISPR基因编辑迎来了一个光明的时刻,这项技术才诞生8年,就获得了诺贝尔奖的肯定。此后,CRISPR基因编辑在临床治疗方面取得了一系列里程碑式的进展,特别是在2021年6月,《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)发表了全球首个CRISPR基因编辑治疗个体[1]的临床试验结果。由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna (Jennifer Doudna) Intellia Therapeutics开发的CRISPR基因编辑疗法治疗转甲状腺素淀粉样变(ATTR),在6例患者的临床试验中安全有效。这也让世界看到了CRISPR基因编辑技术在治疗遗传疾病中的强大力量和前景。

随着CRISPR技术在遗传疾病领域的不断发展,越来越多的科学家和制药公司开始探索CRISPR在癌症治疗领域的应用。

早在2016年6月,四川大学华西医院卢铀教授就启动了CRISPR基因编辑T细胞治疗癌症的一期临床试验,并于2016年10月28日完成了全球首例基因编辑细胞人体注射。2020年4月28日,该研究成果发表在国际顶级医学杂志《自然医学》[2]上。一期临床试验证实了CRISPR基因编辑T细胞PD-1基因用于非小细胞肺癌患者癌症治疗的安全性和可行性。

我们都知道,CAR-T细胞疗法是治疗癌症的有力工具,在各种血癌中都显示出了令人印象深刻的强大效果。然而,这种提取患者自身的T细胞并进行转化的细胞疗法,由于程序复杂和高度定制化,非常昂贵。数十万美元的天价极大地限制了CAR-T疗法的应用。

为了解决CAR-T治疗的这些问题,许多科学家和制药公司已经开始开发基于CRISPR基因编辑的现成CAR-T治疗(现成CAR-T),这有望通过CRISPR基因编辑技术转化T细胞来实现。让细胞治疗从复杂的自体移植治疗向同种异体移植药物治疗转变。

在这方面,由Allogene Therapeutics和诺贝尔奖得主詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)创立的Caribou Biosciences发展最快。这两家公司已经上市,都进行了相关的临床试验。

然而,最近,一名淋巴瘤患者接受了Allogene基因编辑的抗cd19 CAR-T候选药物alo - 501a的治疗。他所有的血细胞都减少了。活检分析显示他的身体中抗cd19 CAR-T细胞有染色体异常。

由于染色体异常可能导致癌症,考虑到这一严重的潜在风险,FDA暂停了所有Allogene的CAR-T临床试验。受此消息影响,Allogene的股价暴跌了46%。



扩散到整个领域


到目前为止,还不知道为什么这些细胞有染色体异常。染色体异常可能发生在基因编辑或细胞快速膨胀过程中。Allogene公司的临床试验使用TALEN编辑技术来编辑T细胞。无论是TALEN还是CRISPR,涉及修改染色体上DNA的技术都将面临这些问题,这也给了整个点型CAR-T治疗。这个领域也带来了挫折。

不仅是Allogene公司的股价暴跌,参与CAR-T治疗的Cellectis和Caribou Biosciences公司的股价也暴跌。这种潜在的风险也让人们对基因编辑的未来感到担忧,几家CRISPR基因编辑上市公司的股价也开始下跌。




CRISPR基因编辑的潜在风险


CRISPR基因编辑是一个漂亮的工具。然而,这个工具并不完美。自诞生以来,CRISPR就一直伴随着偏离目标的担忧。事实上,随着基因编辑技术的优化,脱靶不再是其面临的最大问题,更多的风险因素正逐渐开始暴露。

2021年4月12日,哈佛医学院的大卫·佩尔曼团队和其他人在《自然遗传学》杂志[3]上发表了一篇论文。通过单细胞全基因组测序发现,CRISPR-Cas9基因编辑可以破坏细胞核结构,导致微核和染色体桥的出现,最终导致染色体碎裂。本研究表明,我们对CRISPR- cas9基因编辑技术的安全性风险及相关机制还缺乏认识,在评价CRISPR基因编辑技术的安全性时需要谨慎。


FDA suspends CAR-T clinical trials based on gene editing Due to serious safety issues


在此之前,许多研究已经发现了CRISPR基因编辑可能存在的各种潜在风险。

2018年6月12日,自然医学发表两篇论文(4、5)背靠背,指出CRISPR-Cas9基因编辑可以激活p53诱导的DNA损伤,这意味着正常的p53基因抑制CRISPR-Cas9基因编辑,也就是说,成功的p53基因编辑细胞可能是有缺陷的,细胞癌变的风险也会增加。如果CRISPR/Cas9基因编辑的细胞被用于治疗,将会有潜在的致癌风险。


FDA suspends CAR-T clinical trials based on gene editing Due to serious safety issues


2018年8月8日,《自然》杂志的一篇论文指出[6],CRISPR/Cas9基因编辑小鼠受精卵中经常出现大量碱基缺失(按碱基的顺序)。


FDA suspends CAR-T clinical trials based on gene editing Due to serious safety issues


2019年1月28日,《自然医学》杂志的一篇论文指出[7],人体对Cas9蛋白有预先存在的免疫反应。虽然这不是一个安全问题,但会影响CRISPR基因编辑的有效性。


FDA suspends CAR-T clinical trials based on gene editing Due to serious safety issues


《自然-遗传学》杂志的这篇论文指出,在CRISPR-Cas9基因编辑过程中引入的DNA双链断裂可能会导致染色体碎裂。这是一种非常具有破坏性的基因组重排形式,可能进一步导致致癌融合蛋白。特异性基因表达的发生或失调。

但目前,所有在CRISPR基因编辑领域进行临床治疗开发的公司都没有考虑到这个问题。

David Pellman指出,目前研究最多的镰状细胞病和地中海贫血CRISPR治疗是通过CRISPR- cas9基因在体外编辑CD34+造血干细胞,然后返回患者。他们估计有一些返回的血细胞。数以百万计的细胞有由CRISPR-Cas9引起的微核,这有染色体碎裂的风险。

目前,世界上接受CRISPR-Cas9治疗的人很少。随着CRISPR治疗的普及,基因毒性导致严重不良事件的问题很可能随之而来。当然,这些研究并不是为了减缓CRISPR的发展,而是为了让人们了解和重视CRISPR基因编辑的新潜在风险。



结论:


基因编辑在临床应用中最基本的要求是准确性和安全性。

基因编辑作为一种涉及DNA水平的基因操作,其副作用无疑会对患者造成严重的伤害。因此,在将基因编辑技术应用于临床时必须谨慎。


在准确性方面,自CRISPR基因编辑技术诞生以来,脱靶效应一直令人担忧。

脱靶效应通常是由错误的DNA切割引起的。除了提高CRISPR系统靶向的准确性外,还失去了DNA切割活性的发展。DCas9和不依赖于DNA双链断裂的单碱基编辑器也是重要的方向。


出于安全性考虑,人体对细菌来源的Cas9蛋白的免疫原性反应,CRISPR-Cas9激活p53引起的DNA损伤,染色体大片段的丢失,p53失活突变的富集等,都是CRISPR在人体应用的巨大障碍。


近年来,CRISPR基因编辑的临床试验层出不穷,一些临床试验也显示出良好的效果。

这说明CRISPR基因编辑技术在人体中的应用并没有不可逾越的障碍。我们需要做的是解决这些发现的问题,努力开发一种安全有效的人类基因编辑的临床应用。


由于严重的安全性问题,FDA暂停了基于基因编辑的CAR-T临床试验

(来源:互联网,仅参考)



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