《Nature Aging》一种已经被批准的药物能预防且治疗老年痴呆症吗？

研究人员指出一种现有的药物可以逆转小鼠阿尔茨海默病的症状，并可能预防人类阿尔茨海默病。

　　

阿尔茨海默病目前影响着大约600万美国人，开发治疗阿尔茨海默病药物的竞赛进展缓慢。现在，研究人员在一个令人惊讶的地方发现了一种治疗神经退行性疾病的可能方法——美国食品和药物管理局(FDA)已经批准的药物数据库。

Gladstone研究所的研究人员与来自UC旧金山（UCSF）和西奈山伊坎医学院的科学家合作，发现用于治疗与高血压和心力衰竭有关的液体滞留超过30年的布美他尼（bumetanide）逆转了小鼠和人类脑细胞阿尔茨海默病的迹象。

此外，当他们分析来自两个独立机构的电子健康记录时，研究小组发现65岁以上服用布美他尼的人比不服用布美他尼的人患老年痴呆症的可能性更小。

Gladstone高级研究员Yadong Huang博士说：“这是一种具有良好安全记录的药物，因此它到达患者的速度比典型药物开发所需的速度要快得多。”Yadong Huang博士是这项新研究的资深作者，该研究发表在《自然老化》（Nature Aging）杂志上，由美国国立卫生研究院（NIH）资助。

美国国立卫生研究院国家老龄研究所所长Richard J.Hodes医学博士在一份声明中说：“尽管还需要进一步的测试和临床试验，但这项研究强调了大数据驱动策略与更传统的科学方法相结合的价值，以确定现有FDA批准的药物作为治疗阿尔茨海默病的药物再利用候选药物。”

药物发现的另一种方法

开发针对阿尔茨海默氏症等复杂病症的新型靶向药物是一个众所周知的漫长而昂贵的过程。2017年，为了更快地为患者提供安全的治疗，Huang启动了Gladstone转化进展中心，将FDA批准的药物重新用于新的用途。

Huang教授的方法围绕着这样一个观点:阿尔茨海默病患者可能有不同的神经退化的潜在原因，因此，特定治疗的效果可能在不同的患者之间有所不同——这种策略被称为精准医疗。然而，在新药需要进行的大型临床试验中，很难确定一种药物是否只对一个亚群患者有效。

因此，研究小组使用计算方法在特定亚组患者的脑组织中识别与阿尔茨海默病相关的独特基因表达谱(或基因的开启或关闭水平)。然后，他们筛选了现有药物的数据库，以找到最可能逆转每个亚组中改变的基因表达谱的药物。

Yadong Huang教授正在将计算药物的再用途与精准医学相结合，以帮助更快地为阿尔茨海默病患者带来新的治疗方法。

一个令人惊讶的候选

在这项新研究中，研究人员首先分析了一个公开可用的数据库，该数据库包含213个阿尔茨海默病患者和非阿尔茨海默病患者的大脑样本，其中包括具有APOE基因不同版本的人，APOE基因是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。

研究小组在阿尔茨海默病患者的大脑中发现了近2000个改变的基因表达。虽然在不同APOE版本的人群中，大约6%的改变基因是相似的，但绝大多数是APOE3或APOE4版本特定组合的人所特有的，后者具有最高的阿尔茨海默病遗传风险。

接下来，研究人员查询了一个包含1300多种现有药物的数据库，以寻找那些能够改变他们在阿尔茨海默氏症患者亚组中发现的改变了的基因表达的药物。他们锁定了可能逆转阿尔茨海默病患者体内携带两份高风险APOE4基因副本的基因表达改变的前五种药物。

“这种不带偏见的方法使我们能够找到哪些药物可能能够将与APOE4相关的阿尔茨海默病相关的基因表达改变逆转回正常状态，”该研究的主要作者、加州大学旧金山分校Marina Sirota共同指导的Gladstone实验室前研究生Alice Taubes博士说。“它为我们提供了重要线索，帮助我们解决了哪些药物可以有效治疗APOE4相关阿尔茨海默病的难题。”

在研究了前五名药物的已知机制和之前的数据后，研究人员重点研究了布美他尼，这是一种利尿剂，可减少因心力衰竭、肝病和肾病引起的体内多余液体。众所周知，布美他尼的作用是改变细胞吸收钠和氯的方式，这两种物质不仅对维持全身适当的水分水平很重要，而且对大脑神经元的电信号也很重要。

Huang和他的团队测试了布美他尼对转基因小鼠的作用，这些小鼠具有人类APOE基因。携带两份人类APOE4版本的小鼠通常在15个月左右出现学习和记忆障碍，相当于人类大约60岁。但当研究人员用布美他尼治疗小鼠时，它们不再出现这种缺陷。此外，该药物挽救了可能导致这些认知缺陷的大脑电活动的改变。

科学家们还研究了阿尔茨海默病的第二个小鼠模型，其中两个APOE4拷贝与淀粉样斑块共存，淀粉样斑块是阿尔茨海默病在大脑中的主要病理标志。在这些小鼠中，布美他尼治疗减少了淀粉样斑块的数量并恢复了正常的大脑活动。

最后，当研究人员研究该药物对来自携带APOE4基因的阿尔茨海默病患者皮肤细胞的人类神经元的影响时，他们发现布美他尼逆转了与该疾病相关的基因表达变化。

加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所副教授、该研究的资深合著者Marina Sirota博士说：“在传统药物开发中，除了动物和细胞研究外，我们通常需要在开展人体临床试验之前进行深入的安全性测试。但是，有了一种现有的FDA批准的药物，我们可以利用真实世界的人体数据，以电子方式测试该药物可能达到的效果。”

“这可能是找到更好的治疗老年痴呆症和其他与年龄有关的复杂疾病的药物的有效方法。”

在这项电子（或计算机）分析中，研究人员评估了两个大型电子健康记录数据库，一个来自加州大学旧金山分校，包含2012年至2019年130万患者的信息，另一个来自西奈山医疗系统，涵盖2003年至2020年390万患者的信息。他们缩小了3700多名服用布美他尼且年龄超过65岁的患者的范围，并将他们与服用不同利尿剂的年龄和健康状况相似的患者进行比较。引人注目的是，服用布美他尼的患者被诊断为阿尔茨海默病的可能性降低了35%到75%。

“由于这两个电子健康记录数据库并没有根据载脂蛋白E的版本来区分患者，这些现实世界的数据表明，布美他尼可能在治疗阿尔茨海默病方面发挥更广泛的作用，而不仅仅是携带两份APOE4的患者，”加州大学旧金山分校神经学和病理学Huang教授说。

基于所有这些发现，Huang和他的同事现在正计划与多个医疗中心合作，直接将布美他尼转移到治疗阿尔茨海默病的人类临床试验中，从APOE4携带者开始。然而，研究人员警告说，在一项前瞻性临床试验证实布美他尼的有效性之前，医生不应该在标签外给布美他尼开处方。

同时，该研究小组也在研究其他药物，根据他们的计算分析，这些药物似乎也靶向与APOE3相关的阿尔茨海默病相关的基因表达改变。

“我们的研究强调了将计算药物再利用与精确医学相结合的力量，以及利用现有的实验和现实数据集进行快速初步验证的有效性，”Huang说。“这可能是找到更好的治疗老年痴呆症和其他与年龄有关的复杂疾病的药物的有效方法。”

Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease