《Science》单域抗体TB202-3在临床前研究中显示出与多种SARS-CoV-2菌株的有效结合,包括α、β和γ菌株

【字体: 时间:2021年10月14日 来源:Twist Bioscience

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  冠状病毒免疫治疗联盟(CoVIC)进行了盲法分析,证实TB202-3完全阻断了SARS-CoV-2刺突蛋白与人类ACE2的结合。研究结果发表在《Science》杂志上(DOI: 10.1126/science.abh2315)。

  

Twist Bioscience Corporation公司报告称,其发现的候选抗体TB202-3 (CoVIC-094)显示可与多种SARS-CoV-2变异突变株有效结合,包括假病毒检测中含有E484K、N501Y、D614G、Y453F和K417N突变株,表明这种治疗性抗体可能对多种COVID-19毒株有效。

冠状病毒免疫治疗联盟(CoVIC)进行了盲法分析,证实TB202-3完全阻断了SARS-CoV-2刺突蛋白与人类ACE2的结合。研究结果发表在《Science》杂志上(DOI: 10.1126/science.abh2315)。

CoVIC采用高通量表面等离子体共振分析和低温电镜结构测定,将在SARS-CoV-2受体结合域(RBD)内反应的抗体分类为7个不同的“群落”(RBD-1到RBD-7)。RBD-4中的抗体与RBD的外表面结合,可以以“上”或“下”RBD构象来结合。以RBD-4为靶点的单克隆抗体与受体结合基序的外缘结合,可以阻止与人类细胞上的ACE2(病毒的入侵点)的结合。RBD-4抗体的特性表明它们可能增强了对抗病毒的效力。

COVID-19继续进化,将引发更多突变和病毒株。除了存在于Delta和Epsilon变异中的L452R突变外,TB202-3与大多数已知突变结合。Twist开发了一种新的VHH单域抗体,TB339-031,其结构和效力与TB202-3相似,也可以结合和中和Delta和Epsilon变体,目前正在通过后期发现和验证测试进行进展。

SARS-CoV-2是一种RNA病毒。病毒通过在目标宿主中复制而存活。在复制过程中,经常会出现导致复制过程的错误,这就是突变的定义。大多数时候,变异对病毒没有影响。然而,有时突变会使病毒更具传染性或更致命。根据突变的位置,它可能会降低在突变位置结合的治疗性抗体的效力。治疗性抗体在不受突变影响的地方与病毒结合,可以成功治疗最广泛的COVID-19变异株。

Twist Bioscience首席执行官兼联合创始人Emily M. Leproust博士表示:“利用我们专有的药物发现和优化平台,我们通过临床前研究确定并推进了TB202-3,并将该抗体提交给CoVIC进行全面检测。随着SARS-CoV-2变异株的不断出现,与频繁突变地区以外的地区结合的抗体将对目前的全球应对至关重要。虽然广谱是一个最常用于抗生素的术语,但它在这里适用于Twist的抗体,因为它们在中和各种SARS-CoV-2变体方面显示出效力。”

Leproust博士继续说:“这些综合结果表明,TB202-3可能对受体驱动的选择压力更有抵抗力,Twist抗体可能对新出现的SARS-CoV-2变异起治疗作用。除了结合位置和中和功效,由于其体积小、选择性和临床前功效,Twist抗体可能比传统抗体具有优势,因为它们可以作为双特异性抗体的组成部分或与其他抗体一起使用。COVID-19感染继续在世界各地蔓延,需要新的治疗选择来治疗新出现的变异。”

之前的研究显示,在临床前仓鼠挑战模型中,最小剂量1mg /kg时,VHH单域“纳米抗体”TB202-3对体重减轻有保护作用,体重减轻是疾病严重程度的关键指标。在美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)进行的研究中,免疫抑制动物被给予每种Twist抗体1、5或10 mg/kg,并评估其体重减轻情况。接受所有剂量TB202-3治疗的动物均不会体重下降,而对照组动物平均体重下降11.7%。对TB339-031的验证和后期发现研究仍在继续。

血液中大约75%的抗体是IgGs。IgGs由两条重蛋白链和两条轻蛋白链组成,它们必须相互配对并合作,以特异性识别目标,在本例中是SARS-CoV-2上的刺突蛋白。这种特定的靶向为我们的免疫系统提供了“记忆”,允许它选择性地、精确地消除致病威胁。

另一方面,VHH单结构域识别目标只需要重链抗体上的一个结构域。基于VHH的抗体能够表现出与IgG相当的药物相关特性,与体积更大、更复杂的抗体相比,它们是一种有前途的治疗方法。VHH抗体体积小,这意味着它们可以挤进空间,结合或堵塞部分分子,否则人类IgG抗体无法接触到这些分子。它们在热和化学上也更稳定,使基于VHH的疗法成为解决呼吸道感染的很好的候选者,通过吸入器直接对呼吸道感染集中。此外,体积小简化了VHH抗体的制造。除了SARS-CoV-2, Twist 生物制药公司还发现并开发针对众多不同靶点的IgGs和VHH抗体,用于合作伙伴和内部开发。

原文检索:Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study

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