【IGC 2021现场报道|细胞专场】 第五届中国国际免疫&基因治疗论坛在京圆满召开

　　

5年回顾，10年展望
孵化于武汉，茁壮于北京
IGC 2021 再启幕
躬逢技术盛会，共迎产业未来

IGC 2021 第五届中国国际免疫&基因治疗论坛再谱华章，于10月11-12日在北京朝阳悠唐皇冠假日酒店盛大召开。IGC特设3大专场：细胞免疫治疗创新与研发、前沿免疫治疗研发与联合、基因疗法创新与研发，集结IO/GCT监管、国际科研学者、企业领路人共92位讲者，召开首日吸引了1236位专业听众拨冗出席。

* 以下为10月11日细胞专场纪要：

细胞免疫治疗创新与研发

▪ 开幕致辞

中国生物工程学会副理事长马树恒先生作为主办单位代表之一，为细胞免疫治疗创新与研发专场做开幕致辞。

▪ 新型嵌合STAR受体T细胞治疗以对抗实体瘤

首先，清华大学医学院教授，基础医学系主任林欣教授给我们介绍了CAR-T领域的发展历史及临床治疗目前所遇到的问题，为了解决CAR-T临床治疗存在的问题，林教授分享了实验室团队新型的嵌合Car-T疗法，即STAR-T（Synthetic TCR and antigen receptor-T），它能激活类似天然TCR的信号，使得T细胞对靶细胞具有良好的杀伤能力，并总结STAR-T新型疗法具有的特征和优势进行了详细的介绍。他们也对START技术平台进行了迭代，目前已发展出第四代START疗法，这些疗法具有疗效好，功能强，浸润性强的特点。最后介绍了利用新开发的START疗法在临床上进行了实验，采用CD19，CD20 双靶点疗法开发了新型抗淋巴瘤疗法，与道培血液病医院合作已有18例临床研究，取得了较好的疗效。

▪ CAR-T细胞治疗实体肿瘤研发新策略

重庆精准生物技术有限公司研发总监徐艳敏博士分析了实体瘤的发病率和致死率，以及目前全球比较活跃的临床试验，结果显示实体瘤领域的治疗存在极大的未被满足的临床需求。不同于血液瘤拥有很优秀的靶点，如CD19和BCMA等，实体瘤主要存在靶点选择难且表达水平较低，CAR -T细胞浸润难，体内存续差，而且肿瘤微环境中存在多种抑制性细胞或因子等进一步限制了CAR-T细胞功能发挥等难点。因此，大胆推测，针对复杂的实体瘤，单兵作战模式难以发挥作用，将CAR-T细胞与新型治疗疗法，如联合双特异性抗体，联合疫苗，或者联合传统疗法具有更广阔的前景。徐博强调了CAR结构设计是功能发挥的基础，而且不同的CAR-T细胞制备工艺对CAR-T细胞质量影响较大，制备工艺优化是一个不可忽视的点。41BB/CD28是实体瘤二代CAR设计常用的共刺激信号，但其临床疗效有限，同时也介绍了其他创新性疗法，如增加温度调控元件在CAR-T上增强其靶向特异性，防治癌症复发，增强T细胞趋化因子的表达帮助T细胞向肿瘤细胞浸润；CEA是一个非常有潜力的靶点，重庆精准围绕该靶点，已开发出体内抗肿瘤效果更优秀的二代CEACAR-T细胞。此外，精准生物的C-4-29产品已获得CDE关于实体瘤RCC适应症的临床批件。

▪ 数字PCR方法在CAR-T质控中的应用

浙江达普生物科技有限公司CEO周国辉先生表示：CAR-T疗法复杂的工艺流程具有较高生产成本，因此他们开发了一种基于数字PCR方法的仪器及微流控芯片系统。针对基因拷贝数及微量检残留检测等进行高灵敏度检测及绝对定量，实现对CAR-T细胞的质控要求。检测方法可应用于CAR-T生产各个基因质控环节，从而大大減低生产成本和质控时间，这种方法同时亦可应用于多重支原体的质控检测。

▪ TCR-T靶点选择及风险控制

北京大学基础医学院教授、永泰生物首席科学家张毓教授指出相较于CAR-T，TCR-T靶点选择不仅限于膜抗原，信号转导更接近內源TCR，而且在实体瘤中显示出更好的疗效。但现有临床研究表明，TCR-T可能导致严重的在靶或脱靶毒性。因此，靶抗原和表位的选择至关重要。对潜在靶抗原，必须对其表达谱进行全面分析，尤其需要关注的是它在一些组织内特定细胞群体中的表达情况。对于脱靶毒性，主要策略是通过丙氨酸扫描，确定表位肽中最基本的基序，并在全基因组范围寻找可能的类似序列。从TCR来源来看，从人体活化T细胞直接分离的TCR导致毒副作用的风险似乎小于转基因小鼠来源TCR，而对TCR的任何改造都可能带来不确定性。如今，一些高通量策略为批量分离肿瘤特异性T细胞及鉴定其所识别的抗原提供了可能，结果必将极大丰富未来的选择。

▪ Bio-Rad细胞和基因治疗开发和质量控制解决方案

伯乐亚太区市场经理陈韦豪先生主要分享了一种精确的方法，包括液滴数字PCR（dd PCR）和流式细胞仪在CAR-T细胞数据分析上的应用，它可以精确地高效地检测病毒滴度检测比如CAR-T细胞治疗过程中基因的拷贝数，从而为细胞基因治疗方法提供技术支持。

▪ 细胞治疗实体肿瘤的“液体化”思维——科学探索细胞治疗在实体肿瘤中三个关键挑战

天科雅生物CMO王军博士主要跟我们通过分享他从医生转战到工业界以后对肿瘤治疗研发领域的一些思考与看法，首先带我们回顾了肿瘤治疗发展的历史，同时分享自己参与“CAR-T成功治疗Emily”这个重要的里程碑事件的深刻认识。强调科学与临床研究的配合的重要性，从而可以增加将基础研究中的靶点用于临床开发出有效疗法的可能性。实体肿瘤患者血液中，T细胞遇到的肿瘤抗原较少，因此在很短的时间内就会发生了耗竭。保证输入进血液后的T细胞保持一种功能性稳态，从而可以持续地检测肿瘤抗原很重要。 实体瘤CAR-T的面临的3个关键挑战，包括抗原选择，T细胞持久性和肿瘤微环境，因此我们需要找到正确合适的抗原靶点，维持输入性功能性T细胞在血液循环中的功能，功能性T浸润到肿瘤区的有效性 。细胞疗法的复发性比较高，而且仅可以治疗10-15%的病人，延长生存期，从而期待随着时间的延长出现更好的疗法对病人进行终极治疗。

▪ T细胞恶性肿瘤的CD7-CAR-T临床开发与转化研究

博生吉医药医学总监孟会敏博士指出T细胞肿瘤患者的肿瘤细胞表面高表达CD7分子，前期研发他们聚焦于CD7单域抗体的研究，后结合CAR-T疗法研制出一种特异性靶向复发难治性T细胞恶性肿瘤的CD7-CAR-T新疗法。

▪ 细胞治疗关键蛋白酶原料的国产化

恺佧生物科技(上海)有限公司客户市场总监崔佳女士为大家带来了恺佧生物GMP级别的Cas9核酸酶分子的产品介绍。同时也聚焦于当下生物技术最热门的新兴治疗应用领域，包括抗体药物研发，基因治疗，细胞治疗，IVD原料等领域，为助力于新型免疫抗原开发，抗体研发过程中原料需求等展开了说明。

▪ 圆桌讨论：自体VS通用/异体，下一代细胞免疫治疗研发的机遇与挑战

主持人：孙木，星奕昂生物科技有限公司商务发展和战略副总裁
梁健霖，华卫恒源（北京）生物医药科技有限公司创始人，董事长
任江涛，北恒生物科技有限公司联合创始人、首席科学官
张长风，丽珠生物医药细胞治疗部总监
王田恩，国亦生命科技（廊坊临空自贸区）有限公司兼国健呈诺生物科技（北京）有限公司/临床前研究中心负责人
张进，赛元生物联合创始人/浙江大学医学院PI

首先各位嘉宾向大家介绍了所从事的细胞疗法的研究内容：

王田恩博士：
CAR-T和CAR NK治疗的优缺点，异体输注CAR T免疫疗法，易产生的GVHD副作用，但可以用基因编辑的策略缓解；异体CAR-NK细胞，质量可控、安全、有效，现货型、NK细胞来源丰富，研发成本低等优点，是肿瘤免疫细胞治疗一个研发方向。

梁健霖博士：
旨在利用人源免疫豁免细胞技术解决细胞治疗中的免疫排斥难题。例如，将具有免疫豁免能力的Sertoli细胞开发为针对自免疾病的细胞药。将免疫豁免细胞注入到病患局部，从而改善患病部位的免疫环境，避免全身性的不良反应；或者基于Sertoli细胞的免疫豁免特性，作为 功能细胞的移植保护载体，解决细胞和组织移植治疗领域的免疫排斥难题，实现通用型细胞移植。

任江涛博士：
集中开发血液型CAR-T疗法，同时积蓄力量为实体瘤CAR-T奠定研究基础。基于CAR-T疗法在机体建立免疫监视，同时与其他细胞如NK及其他疗法如放化疗等联合，进而达到克服肿瘤异质性并防止复发的作用。同时将通用型平台拓展到其他应用，解决异体细胞在治疗过程中被机体清除的问题。

张进博士：
iPSC领域助力通用型CAR-T疗法，以解决排斥/成药标准化两个方面的问题。

通过iPSC编辑生成低免疫原性靶细胞，或者将一些调控免疫原性的关键转录因子敲除或者引入免疫抑制分子，抑制其他免疫细胞对其的杀伤作用。编辑人群中代表性HLA locus的部分，提高低免疫原性的效果，有助于覆盖更多的人群。

孙木博士：
开发iPSC-CAR-NK细胞通用型现货免疫细胞产品，属于行业新兵，期待与行业多取经交流。

张长风博士：
丽珠多以lisense in为主。分享我们对于异体评估后的看法：异体比自体成本高，治疗同时还要配合化疗药，因此，成本很高，很难满足药厂的高标准（对质量/成本/交货期的要求），异体CAR-T生产流程与自体相似，但事实是二者的生产过程不同，批量生产是一个阻碍。

针对CAR-M与CAR-T联合使用的看法：与创新药物（例如CAR-M）联用不容易被监管部门批准审，因为首先需要确定单独使用创新药可以看到疗效，可以独当一面，在临床上能看到效果，才能与已被大众接受的CAR-T疗法联用。

各位嘉宾话总结了未来下一代的肿瘤治疗方向：

梁健霖博士：
赞同通用型细胞产品是未来的方向。比较看好基于 iPSC或者ESC等多能干细胞来源的产品，从成药角度，多能干细胞具有产量高、成本低、易于改造和标准化制备等优势，但目前多能干细胞诱导为功能细胞的CMC及生产体系尚未完全建立，其质量及临床标准仍有待进一步完善。

任江涛博士：
干细胞分化成靶向免疫细胞疗法是未来很有发展潜力的一个方向。但最终仍要解决免疫排斥的问题，即产生更好的药效。相对于自体型CAR-T治疗，制备成本相对不高，但某些适应症剂量需求大是发展的一个瓶颈，尤其需要提高其工艺生产环节。比如，血液瘤所需的有效的T细胞水平较低，但实体瘤需要的剂量通常较高。

张进博士：
强调工艺和药效两手抓。加入一些能抑制免疫排斥的因子，采用原代或者干细胞来源分化成的免疫细胞，联合CAR-T细胞的生产工艺，实现未来更好的药效。

王田恩博士：
开发安全、有效，质量可控、低成本CAR NK 产品；基于肿瘤发病机制较为复杂，单一靶点临床治疗客观缓解率低，同时在治疗过程中易产生耐药，将基础研究、临床研究与药物研发结合起来，充分认识肿瘤发病机制和耐药机制，开发双CAR的NK治疗，同时破坏抑制性免疫肿瘤微环境，CAR NK 靶向治疗结合其他治疗方法，提高客观缓解率，解决耐药现象，改善患者生活质量，延长生存期。

张长风博士：
细胞治疗在重塑药物研发这个领域，是一种宏观的生态，是一种新的GMP，规范化，常态化，产生一种大的生物药物种类，是未来的细胞治疗方向。

▪ iPSC来源的工程化iMac和iNK免疫细胞疗法的研发

赛元生物联合创始人/浙江大学医学院PI张进教授指出产品成药性是当前细胞疗法所面临的一个重要挑战，因此使用基因编辑的iPSC细胞来源分化的免疫细胞具有很好的应用前景。该方法可以提供通用型的，容易编辑的细胞类型。团队可以做到第二代iPSC-CAR-M，已申请专利并被获批。

张教授介绍了CAR-Mac。主要从CAR-M吞噬/极化/趋化三个方面对其功能有效性进行介绍，分化效率/可重复性是两个需要重点解决的问题，同时需要进习更进一步的机制阐明分化过程中的细胞的变化，从而可以联合小分子处理/基因编辑等方法改善分化的效率等。对该疗法进行前景展望，主要可以通过结合单细胞测序，基因调控网络，机器学习预测，合成生物学四个方面，合理设计改造分化过程从而提高分化效率。

▪ 细胞治疗产品分析方法的生命周期管理

博腾生物分析检测部助理副总经理陈慧博士主要介绍了细胞疗法的质量控制的内容及应用。CAR-T疗法的原材料来源于病人的T细胞，差异较大，同时目前行业内没有明确的法规指南，因此检测方法的验证面临很大的挑战。研发人员需要根据自己产品的属性，并结合比较成熟的生物制药方法验证相关指南来建立一套适合自己产品的方法验证策略。她总结了CAR-T产品的质控检测方法以及需要验证的检测方法。陈博士以CAR阳性率检测为例，详细介绍了流式细胞术在CAR-T细胞产品检测上的验证方案及数据。

▪ 脂代谢与免疫治疗-基于γδT细胞疗法的机理与挑战

清华大学药学院研究员张永辉教授从代谢角度理解免疫学领域的基本问题，包括固有免疫除了“模式识别受体”之外的活化模式，以及γδT细胞对肿瘤及病原体的识别机制等。

报告人团队对上述问题进行了为期8年的深入研究，最终发展了免疫治疗新方向--靶向脂代谢（类异戊二烯脂代谢）。研究发现脂代谢可以影响固有免疫细胞的活化，该机制为疫苗佐剂的开发提供了新的靶点，并据此发展了高活性的疫苗佐剂，能诱导T细胞应答及有效的抗体应答，在多种新冠重组疫苗动物模型中显示了良好的效果。该方向另一基础理论的突破是阐释了γδT细胞通过BTN蛋白识别肿瘤或者病原体代谢中间体磷抗原的分子机制，该研究为异体免疫疗法奠定重要的基础，具有很大的应用前景。

张教授团队的重要成果发表在国际免疫学领域内权威杂志Cell、Immunity等期刊上。

▪ 红细胞工程化改造技术下的新型免疫疗法开发

西湖生物CSO郑佳威博士指出红细胞由于其表面光滑，表面蛋白较少，是天然的搭载药物的载体。基于此基础，公司开发了系列的红细胞工程化改造的新型免疫疗法。主要技术平台，包括干细胞来源的红细胞和成体红细胞平台，干细胞来源的工程化红细胞（采集自外周血或脐血），通过基因编辑的方法将目的蛋白基因转入干细胞，后将其分化为成熟具有特异性功能的脱核红细胞发挥靶向抑制或杀伤肿瘤细胞。成体红细胞平台是通过分离外周血中的红细胞，体外偶联药物或蛋白，然后回输到体内起到治疗的效果。

郑博介绍了工程化红细胞疫苗的项目研发管线，针对HPV16阳性宫颈癌开发红细胞疫苗治疗，包括技术原理与治疗路线介绍；在体内和体外检测免疫激活效应和体外杀伤，体内抑制肿瘤生长作用。第二个治疗代谢类疾病项目，在大鼠，小鼠和猴子上做了有效性和安全性的研究。目前公司重点在制剂的CMC开发阶段，已初步建立了一套红细胞制剂的检测方法和放行标准。在未来，可以实现携带有蛋白的红细胞产品自体或异体回输治疗肿瘤及代谢类疾病。

▪ 新型异体现货型CAR- NK细胞注射液的开发分享

国亦生命科技（廊坊临空自贸区）有限公司兼国健呈诺生物科技（北京）有限公司/临床前研究中心负责人王田恩博士首先介绍了公司已取得CAR结构、CAR-NK细胞及制备方法的底层技术专利，是国内首个申报IND的CAR-NK产品管线。公司成功研制了抗MSLN CAR-NK细胞注射液，并对最新的临床前研究进行的详细的阐明。

王博士主要介绍了公司的抗MSLN CAR-NK细胞注射液靶向治疗卵巢癌的毒理和药效实验，这种特异性靶向疗法的实验结果显示出很明显的肿瘤抑制作用；在动物模型上，药效显著优于卵巢癌临床一线化疗药顺铂；在IIT研究中，安全有效。

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