Nature：首次明确神经元的线粒体损伤导致帕金森病

　　

对帕金森病晚期患者而言，由于释放多巴胺的神经元不可避免地丢失，药物左旋多巴在缓解症状方面变得不那么有效。不过，美国西北大学医学院一项新的临床前研究显示，针对这些神经元所在区域的基因疗法显著提高了左旋多巴的益处。

左旋多巴（levodopa）是帕金森病治疗中最常用的药物之一。口服的左旋多巴通过血脑屏障后，在大脑内经过多巴脱羧酶的作用，转化为多巴胺而发挥药理作用。这种转化离不开大脑黑质中的多巴胺能神经元。

帕金森病的特征是黑质多巴胺能神经元的丢失。研究人员发现，基因疗法恢复了黑质神经元将左旋多巴转化为多巴胺的能力。从本质上说，这使得左旋多巴能够重建健康大脑中的环境，并消除大脑异常活动。

在同一项研究中，他们还解释了多巴胺能神经元为什么会消失。利用先进的遗传工具，作者发现，多巴胺能神经元中线粒体复合物I的功能障碍足以触发一系列事件，这些事件再现了帕金森病发生时大脑回路的变化。

这项在小鼠身上开展的研究于11月3日发表在《Nature》杂志上，有望提前五年发现帕金森病患者，开发减缓疾病进展的疗法，并治疗晚期疾病的患者。

黑质多巴胺能神经元中功能性线粒体复合物I的丢失是帕金森病的标志。然而，这种变化是否会导致帕金森病的发病，目前还不清楚。在此，研究人员采用交叉遗传学来解析线粒体复合物I在小鼠多巴胺能神经元中的功能。

他们发现，对多巴胺能神经元中能量工厂（即线粒体）的破坏足以导致帕金森病。当这些能量源开始关闭时，神经元在大脑中完成工作的能力就会受到损害。没有足够的能量来源，神经元最终会萎缩和死亡。这一发现为开发保护线粒体功能的疗法开辟了一条新途径。

通讯作者、西北大学范伯格医学院的D. James Surmeier表示：“若想开发出有效的治疗方法来减缓或阻止帕金森病的进展，科学家必须知道病因。这是第一次有确凿的证据表明，多巴胺能神经元中的线粒体损伤足以导致小鼠出现与人类相似的帕金森病症状。”

“长期以来，人们一直在争论线粒体损伤是疾病的原因还是后果。现在这个问题已经解决了，我们可以将注意力集中在疗法开发上，以保持它们的功能并减缓这些神经元的丢失，”他说。

研究人员证明，一种针对黑质的基因疗法有效地提高了左旋多巴的效果。除了为疾病治疗提供一个明确的靶点外，该研究还提供了一个帕金森病临床症状出现前的模型。模型中释放多巴胺的神经元逐渐减少，这让研究人员能够在运动变得困难之前就看到大脑中可能发生了什么。

Surmeier表示：“这种新模型可以帮助我们开发出检测，以识别那些在未来5到10年内可能罹患帕金森病的人。这种做法能够让他们尽早开始治疗，从而改变疾病的进展。”

原文检索

González-Rodríguez, P., Zampese, E., Stout, K.A. et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04059-0