Nature饮食如何通过肠道微生物改变免疫系统功能

在老鼠身上进行的研究表明，饮食如何改变肠道微生物分子，进而促使免疫细胞下调炎症反应。研究阐明了长期以来人们认为饮食、微生物群和免疫系统以多种方式相互影响的分子机制。这些发现可以为小分子药物的设计提供参考，这些药物可以调节免疫反应来治疗炎症

　　

“你吃什么就是什么”这句话几百年来一直被用来说明饮食和健康之间的联系。现在，一个国际研究小组发现了这个概念的分子证据，证明了饮食最终如何通过肠道微生物群影响免疫力。

这项在老鼠身上进行的研究揭示，动物摄入的食物会引发一种特定肠道微生物的代谢副产物的释放，进而调节动物的肠道免疫。

这些发现发表在11月10日的《Nature》杂志上，为饮食、肠道微生物群和免疫功能之间的复杂相互作用提供了一个统一的解释。这是美国哈佛大学医学院、美国布里格姆女子医院、首尔大学、澳大利亚莫纳什大学的科学家们共同合作的成果。

实验确定了一种微生物分子，其合成和释放受宿主饮食的影响。反过来，这种分子刺激被称为自然杀伤(NK) T细胞子集的激活和信号传递，这种细胞参与免疫调节，并与一系列炎症条件有关。

哈佛医学院布拉瓦尼克研究所的免疫学教授Dennis Kasper说，虽然科学家们长期以来一直推测饮食在免疫健康中发挥着作用，但这项新研究阐明了这种相互作用背后的精确分子级联。

Kasper说:“我们已经展示了饮食是如何通过肠道中的微生物介质影响免疫系统的，这是饮食-微生物-免疫三元组起作用的一个真正引人注目的例子。这项工作真正做的是提供了一个循序渐进的途径，从开始到结束，解释了这三者如何以及为什么会起作用，以及饮食最终如何影响免疫系统。”

研究人员说，如果在大型动物中得到证实，并最终在人类中得到证实，这些发现将有助于设计小分子治疗方案，增强肠道和整体免疫能力。

Kasper实验室的前博士后研究员、研究第一作者Sungwhan Oh说：“肠道微生物产生的分子具有巨大的结构多样性。我们使用微生物和化学工具来阐明这些分子是如何由肠道细菌合成的，以及它们在宿主肠道中的作用。我们的发现对微生物组、饮食和免疫功能产生了令人着迷的见解，并提供了有趣的线索，说明如何利用我们的内部邻居制造的分子来设计疗法。”

在一系列实验中，研究小组确定了由老鼠肠道中膳食氨基酸代谢分解引发的免疫信号级联反应。这一多步骤的途径始于动物食用含有支链氨基酸的食物，支链氨基酸因其分子链中的一个树枝状结构而得名。支链氨基酸随后被一种肠道微生物脆弱杆菌(B. fragile)吸收，并被一种特定的酶转化为同样具有支链的糖脂分子。B. fragile然后释放支链分子，这些分子被一类称为抗原提呈细胞的免疫信号细胞发现和拾取，进而诱导NK T细胞通过上调炎症控制基因和免疫调节化学物质来行使其免疫调节反应。

值得注意的是，实验证明，正是链式结构的分支开始了级联。这种分子的直链版本没有产生同样的效果。此外，研究小组发现，B. fragile改变了它代谢的糖脂分子的结构，使它们能够更好地与特定免疫细胞上的受体结合，并启动信号级联，最终降低炎症。这项工作还表明，老鼠所消耗的三种不同的支链氨基酸中，每一种都对细菌脂质分子产生轻微不同的结构变化，从而导致与免疫细胞结合的不同模式。

共同研究人员首尔国立大学化学教授Seung Bum Park合成了23种微生物合成的免疫调节分子，并对哈佛团队进行了测试，以确定每一种分子如何与调节炎症的免疫细胞相互作用。

哈佛大学团队的实验显示，实验室合成的支链脂质分子诱导NK T细胞释放免疫信号化学物质IL-2，而实验室合成的直链脂质分子则没有。因此，NK T细胞被激活，反过来，诱导调节免疫的基因表达，而不是驱动炎症的基因表达。

澳大利亚莫纳什生物医学发现研究所的生物化学和分子生物学教授Jamie Rossjohn使用结构生物学的方法，阐明了脂质结构是如何与抗原呈递细胞结合的。抗原呈递细胞是一种免疫细胞，NK T细胞能够产生抗炎化学物质。

在最后一步，研究人员用支链糖脂分子治疗溃疡性结肠炎老鼠。接受支链分子治疗的动物比未接受治疗的动物表现要好得多。它们不仅体重增加，而且当研究人员在显微镜下检查老鼠的肠道细胞时，他们观察到这些细胞也有轻微的结肠炎症迹象。

综上所述，这些实验从结构和分子上解释了先前观察到的这类糖脂的抗炎作用，这些糖脂是由肠道脆弱b菌产生的。

Rossjohn说:“这项工作为跨学科发现研究提供了一个很好的例子，旨在回答生物医学科学中的一个主要问题，即免疫系统如何通过饮食和微生物群之间的相互作用来调节。”

2014年，Kasper和同事发表了一项研究，表明B. fragile释放的一种糖脂分子对肠道有消炎作用，并保护老鼠免于结肠炎，但科学家们不知道这些分子是如何由这种微生物产生的，也不知道具有抗炎作用的糖脂的特定结构特征。目前的研究回答了这个问题，证明了这种特定生物体产生的糖脂分子是支链的，而正是这种支链结构使它们能够与免疫细胞结合，从而抑制这些细胞的促炎信号。

“我们的新研究表明，脂质结构的分支诱导了一种非常不同的反应——结构中的分支诱导了抗炎反应而不是促炎反应，”Kasper说。

研究人员说，这些发现为这些NK T细胞介导的炎症疾病提供了希望，有一天可以用实验室制造的消炎微生物分子治疗炎症。

Kasper说，NK T细胞的确切功能尚不清楚。NK T细胞是由微生物制造的分子最终激活的免疫细胞，以控制老鼠的结肠炎症。然而，考虑到这些细胞分布在人类胃肠道和肺部，也存在于肝脏和脾脏，它们可能在免疫调节中发挥重要作用。此前的研究指出，这些细胞可能参与了一系列炎症条件，包括溃疡性结肠炎，并可能在气道炎症条件，如哮喘中发挥作用。

Kasper说:“我们永远无法从细菌中分离出足够的免疫调节分子用于治疗，但这一技术的美妙之处在于，我们现在可以在实验室中合成它们了。我们的想法是，我们将有一种药物，可以调节结肠和其他部位的炎症。”

Nature

DOI

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04083-0