Nature提出饱腹感全新观点：在小脑里有一个进食后信号传导的新方式

由宾夕法尼亚大学J. Nicholas Betley领导的一个研究小组发现了一种进食后大脑发出饱腹信号的全新方式。发表在《自然》(Nature)杂志上的研究结果为治疗暴饮暴食提供了一个新的目标。

　　

患Prader Willi综合症(一种遗传性疾病)的人有着永不满足的食欲。即使饱餐一顿之后，他们也不会感到饱。其结果可能是危及生命的暴饮暴食和肥胖。

根据一项新的研究，他们持续的饥饿在一定程度上导致了小脑信号紊乱，这是大脑中负责运动控制和学习的区域。由J. Nicholas Betley和Albert I. Chen领导的一个包含12个机构的国际研究团队，利用Prader Willi病人的线索指导对小鼠的研究，发现了一个小脑神经元子集，它能发出进食后饱足的信号。

这一发现公布在Nature杂志上。

Betley表示，当研究人员激活这些神经元时，效果“非常巨大”。“这太令人兴奋了。事实上，这个发现太惊人，所以一度我认为它一定是错的。”Betley鼓励他实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Aloysius Low进行一系列其他实验，确保这种效果是真实的。经过一年时间的实验验证，他们确定了这一研究发现。

“现在仍然可以发现大脑中对基本生存行为至关重要的区域，这是令人惊讶的，我们以前从未涉及过这些区域，”Betley说。“这些大脑区域在身体强健方面非常重要。”

这项研究表明，小脑前深核(aDCN)中的神经元参与了帮助动物调节食物大小的过程。

一个新区域

Betley的实验室解开了与大脑如何调节食物摄入有关的各种神经回路。这项研究和其他研究一样，都暗示了后脑和下丘脑的区域在这种控制中起作用。“但我们也知道，针对下丘脑和后脑的药物并不是真正好的肥胖治疗药物，”Betley说。

Betley和Chen讨论了小脑在抑制饥饿中发挥作用的可能性。他们联系了波士顿布里格姆妇女医院的Laura Holsen，她拥有一组罕见的数据，其中包括功能性核磁共振扫描——一种追踪Prader Willi患者脑部血液流动的方法。Holsen利用这些数据来研究其他与神经回路有关的问题，但研究人员重新审视了这些数据，寻找这些患者的大脑对食物的反应与未患病组的不同之处。

“小脑就这样出现了，”Betley说，“我们都看着它，说，‘这是真的吗?’”

再来看看小鼠，单细胞转录组分析证实了aDCN中的一小部分谷氨酸能神经元在进食后被激活。只要激活这些aDCN神经元，这些动物就会极大地限制它们的食量，无论它们是被剥夺了食物还是得到了它们之前想要的食物。当研究人员反过来做，抑制这些相同的神经元时，小鼠吃的比正常的多。虽然减少食物摄入量通常会导致人和动物通过以后吃更多的食物来补偿，但受adcn刺激的动物没有这样做，代谢活动的测量保持稳定。

这些发现是显著的，但并没有揭示神经元到底在做什么。它们只是让动物吃得更少，还是帮助它们预测应该吃多少，或者根据其他反馈来调节饮食?

当激活了aDCN神经元的小鼠被喂食比正常饮食热量密度低的食物时，它们会吃得比正常多，以获得相等数量的卡路里。“这告诉我们，这种动物正在计算它摄入的卡路里数量，并在它认为自己已经吃饱的时候停止，”Betley说。

研究小组将注意力集中在被喂食激活的aDCN神经元的一个子集上，深入挖掘了神经元在调节饥饿和饱腹感方面的作用。在饥饿的动物中，这些神经元在得到食物后迅速而强烈地激活；喂食动物的神经元保持安静。

拼图中的一块

在最后一组调查中，研究人员试图了解aDCN活动如何与已知的大脑饥饿和饱食回路相适应。研究团队之前研究了下丘脑的一组神经元，称为AgRP神经元，当动物处于热量不足时，这些神经元就会被激活，并负责驱动增加进食。当研究小组在激活aDCN神经元的同时激活这些神经元时，小鼠的食物摄入量仍然显著减少，这表明小脑在一个与下丘脑无关的通路中发出信号。

进食行为也可以由进食的奖励和愉悦所驱动，因此Betley, Low和同事们接下来研究了大脑腹侧纹状体(与神经“奖励”通路相关)中的多巴胺信号是否受到aDCN激活的影响。他们发现，当与进食减少相关的aDCN神经元被激活时，多巴胺就会淹没腹侧纹状体。这令人困惑，因为增加的多巴胺信号通常会驱使动物寻求更多奖励。

为了更好地理解多巴胺信号和aDCN活动之间的关系，研究人员在喂食小鼠前一个小时激活了它们的aDSC神经元。正常情况下，在喂食食物后，小鼠的多巴胺水平会激增，而被adcn激活的小鼠的多巴胺水平会严重受阻。

“其他人已经看到，当你用多巴胺激活多巴胺神经元，或者拿走多巴胺，动物会吃得更少，”Betley说。过多的多巴胺会阻碍随后多巴胺对奖励的激增，最终改变行为。

“我们认为这就是这种动物停止进食的原因，”Betley说。“继续下去已经没有足够的回报了。”

这些发现可能会指导治疗策略，削弱Prader Willi患者从饮食中获得的“奖励”，帮助控制他们无法控制的饥饿感。Betley说:“我们很高兴与Holsen、Halko和Brady一起使用非侵入性大脑刺激将这些结果转化为人类。”这种方法也可以为治疗肥胖提供一种方法。

在正在进行的研究中，Betley和他的同事们打算继续填充关于饥饿调节控制的细节，从而对大脑如何调节饥饿和饱腹感做出更全面的解析。

原文检索：

Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network