CRISPR基因编辑与突变癌细胞之间的新联系

在使用CRISPR技术进行基因编辑期间，一种保护细胞免受DNA损伤的蛋白质p53被激活。因此，p53突变的细胞具有生存优势，可导致癌症。卡罗琳斯卡研究所的研究人员发现了CRISPR、p53和其他癌症基因之间的新联系，这些基因可以防止突变细胞的积累，而不会影响基因剪刀的有效性。这项发表在《癌症研究》上的研究可以为未来的精确医学做出贡献。

　　

一种保护细胞免受DNA损伤的蛋白质，p53，在使用CRISPR技术进行基因编辑期间被激活。因此，p53突变的细胞具有生存优势，可导致癌症。卡罗琳斯卡研究所的研究人员发现了CRISPR、p53和其他癌症基因之间的新联系，这些基因可以防止突变细胞的积累，而不会影响基因剪刀的有效性。这项发表在《癌症研究》上的研究可以为未来的精确医学做出贡献。

人们对使用CRISPR（基因剪刀）方法进行基因编辑的潜力寄予厚望，认为这是未来精确医学的关键部分。然而，在该方法成为医院常规方法之前，需要克服几个障碍。

其中一个挑战与细胞在受到DNA损伤时的行为有关，CRISPR基因编辑以受控方式导致DNA损伤。细胞损伤激活蛋白p53，该蛋白作为细胞对DNA损伤的“急救”反应。

众所周知，当p53激活时，该技术的效果较差；然而，与此同时，缺乏p53可能会使细胞开始不受控制地生长并癌变。在超过一半的癌症中，p53基因发生突变，因此无法防止不受控制的细胞分裂。因此，重要的是避免富集（积累）Karolinska研究所的研究人员现在已经表明，p53基因失活突变的细胞在接受CRISPR时获得生存优势，因此可以在混合细胞群中积累。

研究人员还发现了一个连锁基因网络，其突变与p53突变具有相似的效果，研究表明，瞬时抑制p53是一种可能的药物策略，可以防止这种突变的细胞富集。

“在CRISPR背景下抑制p53似乎是矛盾的，”该研究的第一作者龙江说，龙江是卡罗琳斯卡研究所（Solna）医学系的博士生。“然而，一些文献支持这样的观点，即抑制p53可以使CRISPR更有效。在我们的研究中，我们表明这也可以抵消p53和一组相关基因突变细胞的富集。”

这项研究有助于CRISPR未来的临床应用，因为它已经确定了一个可能的候选基因网络，当细胞受到CRISPR技术的影响时，这些候选基因应该仔细控制突变。另一个可能的结论是，p53的短暂抑制可以证明是一种减少突变细胞富集的策略。

开发更安全的导向RNA

研究人员还研究了DNA损伤反应，作为开发更精确的导向RNA序列的可能标记，用于显示DNA序列发生改变的CRISPR。

“我们认为，参与DNA损伤反应的基因的上调可以作为一个敏感的标记，表明一个导向RNA有多少非特异性（“脱靶”）活性，从而有助于选择“更安全”的导向RNA。”该研究的作者、卡罗琳斯卡研究所（Solna）医学系研究员弗雷德里克·韦梅林（Fredrik Wermeling）说。

该研究主要基于CRISPR，分离细胞的CRISPR筛选实验和DepMap数据库分析。

研究的下一步是了解所述机制的相关性。

Wermeling博士说：“在细胞培养中，当我们让细胞接受CRISPR时，我们看到p53突变的细胞快速而显著地富集，但是，只要突变细胞从一开始就存在。”。“因此，我们可以证明该机制的存在及其影响因素，但目前还不知道这在何种程度上是一个真正的问题，这是我们希望在更多以临床为中心的测试中进一步探讨的问题。”

原文检索：

“CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome: implications for CRISPR-based therapies”, Long Jiang, Katrine Ingelshed, Yunbing Shen, Sanjaykumar V. Boddul, Vaishnavi Srinivasan Iyer, Zsolt Kasza, Saikiran Sedimbi, David P. Lane, and Fredrik Wermeling. Cancer Research, 18 November 2021, doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-1692.