NEJM里程碑：首个体内CRISPR基因编辑临床试验结果公布

　　

6月26日，Intellia和Regeneron联合宣布，两家公司开发的体内CRISPR-Cas9基因组编辑疗法NTLA-2001治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变(ATTR)I期临床研究获得积极中期数据。中期结果显示，第28天，0.1 mg/kg剂量组血清TTR蛋白水平较基线平均降低了52%，而0.3 mg/kg剂量组-血清TTR蛋白水平降低了87%。这是首个支持人体体内CRISPR基因组编辑的安全性和有效性临床试验数据。该研究中期数据已在2021年周围神经学会(PNS)年会上公布，并发表在《新英格兰医学杂志》上。

甲状腺素运载蛋白淀粉样变性或ATTR淀粉样变是一种罕见的进展性、致命性疾病。遗传性ATTR (ATTRv)淀粉样变是指患儿出生时TTR基因发生突变，导致肝脏产生结构异常的转甲状腺素(TTR)蛋白，并发生错误折叠。这些受损蛋白质在体内形成淀粉样蛋白，造成心脏、神经和消化系统等多种组织严重并发症。ATTRv淀粉样变主要表现为多发性神经病变(ATTRv- pn)，可导致神经损伤，或心肌病(ATTRv- cm)，可导致心力衰竭。

目前治疗ATTR淀粉样变的策略包括稳定TTR四聚体形式(diflunisal或tafamidis)或通过降解TTR信使RNA (mRNA)抑制TTR蛋白合成(inotersen或patisiran)来减少淀粉样蛋白的生成。这些疗法可以缓解症状、改善功能并延长寿命，但需长期服药，因此受到限制。对于patisiran，长期治疗导致糖皮质激素和抗组胺药物的持续使用，并且接受TRR稳定剂的患者会发生疾病进展。Inotersen伴有严重的副作用，包括肾小球肾炎和血小板减少；而使用聚集的规则间隔短回文重复序列和相关的Cas9内切酶(CRISPR-Cas9)系统来实现体内基因编辑成为潜在的替代mRNA靶向基因沉默新的方法。

2012年，Intellia创始人之一Jennifer Doudna领导的研究团队开发了CRISPR/Cas9基因组编辑工具，因此而获得了2020年诺贝尔化学奖。CRISPR/Cas9基因编辑可以对患者的染色体进行永久性、精确的改变，并修复潜在的基因突变，而更传统的基因治疗通常是将一个基因非永久性复制入患者细胞。CRISPR/Cas9的这些特性与其他基因治疗和昂贵的早期基因组编辑技术(如锌指核酸酶和转录激活因子样效应物核酸酶)相比，具有显著的治疗优势。

NTLA-2001是一种新型基于体内基因编辑的CRISPR-Cas9疗法，由一种具有肝靶向性的专属脂质纳米颗粒(LNP)递送系统组成，携带靶向人TTR的单一引导RNA (sgRNA)和化脓性链球菌Cas9 mRNA序列。旨在通过静脉输注，沉默肝细胞中的TTR，单次给药后减少野生型和突变型TTR的生成。

此次公布的中期数据包含目前在英国和新西兰进行的I期试验中两个单次剂量递增队列中6名ATTRv-PN患者，3例患者接受0.1 mg/kg 单剂NTLA-2001治疗，3例接受0.3 mg/kg单剂NTLA-2001。NTLA-2001可使患者血清TTR呈剂量依赖性降低，第28天测定结果显示，0.1 mg/kg剂量组3例患者血清TTR平均降低52%，0.3 mg/kg剂量组3例患者平均降低87%，其中1例患者降低96%。相比之下，ATTRv-PN标准护理患者需接受长期治疗，通常TTR可降低约80%。

两个剂量组纳入中期分析的6例患者对NTLA-2001耐受性普遍良好，至28天未出现严重不良事件，实验室检查未见肝脏或凝血功能异常。

鉴于NTLA-2001目前为止的安全性和耐受性，NTLA-2001的剂量递增研究正在进行中，以确定更高剂量能否使致病蛋白水平进一步降低，从而可能产生更有意义的临床效益。截至目前评估NTLA-2001剂量水平为1 mg/kg的第3个队列研究正在积极推进。

在确定了该研究剂量递增部分推荐剂量后，Intellia预计将在今年晚些时候开展I期试验的第2部分——单剂量扩展队列研究。在完成I期试验后，该公司计划开展针对ATTR淀粉样变多发性神经病和心肌病的关键研究。

“首个临床数据表明，只需静脉注射一次CRISPR，我们便可以通过精确编辑体内靶细胞治疗遗传性疾病。 试验的中期结果支持了我们的信念，即单剂NTLA-2001具有终止和逆转ATTR毁灭性并发症的潜力。” Intellia 总裁兼首席执行官John Leonard博士说，“通过NTLA-2001，我们克服了CRISPR/Cas9靶向转运至肝脏的挑战，也开启了用我们的模块化平台治疗一系列其他遗传疾病的大门，我们计划迅速推进和扩充我们的管线。这些数据使我们相信，我们正在真正开启医学的新时代。

原文标题：

CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis