首次发现免疫系统是否能形成高质量的抗体取决于这种酶

小鼠研究发现内在的TBK1酶是决定B细胞命运的关键。

　　

日本专家已经确定了免疫系统长期记忆的一个基本部分，为设计更好的疫苗提供了有用的新细节，这些疫苗适用于从COVID-19到疟疾等多种疾病。这项发表在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上的研究揭示了TBK1酶在决定免疫系统记忆B细胞命运中的新作用。

免疫系统由多种细胞组成，但与东京大学研究项目相关的两种细胞是白细胞CD4+滤泡辅助性T细胞和B细胞。当身体识别出感染后，滤泡辅助性T细胞会释放化学信号，促使未成熟的B细胞学习并记住要攻击的病原体。

T-B细胞信号传递和B细胞训练的过程发生在免疫系统器官，包括脾脏、淋巴结和扁桃体中称为生发中心的临时细胞结构内。在生发中心内发育的记忆B细胞在病原体第一次感染你时记忆它，然后如果它再次进入你的身体，成熟的、经过训练的记忆B细胞会在病原体繁殖之前通过诱导抗体产生来攻击它，从而避免你第二次感到不适。

该研究的第一作者、东京大学医学科学研究所的项目助理教授Michelle S. J. Lee说:“接种疫苗的目标是产生高质量的记忆B细胞，以产生持久的抗体。”

在一种被称为B细胞的白细胞中，TBK1酶的正常活性对免疫系统中长期记忆的形成至关重要。东京大学的研究人员对健康小鼠和B细胞中仅缺少TBK1基因的小鼠(TBK1缺失)进行了研究。当健康的小鼠感染了蚊媒寄生虫疟疾后，TBK1降低了阻止B细胞发育的基因的活性，从而使它们成长为成熟的记忆B细胞。TBK1缺陷小鼠的B细胞仍然不成熟，这意味着如果小鼠在第一次疟疾感染中存活下来，它们的免疫系统不会保留寄生虫的长期记忆，并且对反复感染疟疾非常脆弱。

“在设计长效免疫疫苗时，有很多因素需要考虑，所以我们不应该只关注生发中心。但是如果你没有一个功能性的生发中心，那么你将非常容易再次感染。”

然而，你被蚊子叮咬并再次被疟疾寄生虫感染的次数是没有限制的。不知何故，疟疾寄生虫逃脱了记忆B细胞。虽然儿童比成人更有可能死于疟疾，但一些人尽管以前感染过疟疾，但仍可能病情严重。

对于Cevayir Coban教授来说，这种寄生虫预防和逃避有效B细胞的能力使疟疾成为一种有趣的病原体。Cevayir Coban教授领导着UTokyo医学科学研究所的疟疾免疫学部门。

“我们想了解自然免疫反应的基本原理。无论我们做什么，都应该以最终造福疟疾患者为目标。COVID-19大流行引起了全球对传染病的关注和对疫苗设计的兴趣，因此我们有机会重新关注疟疾等被忽视的疾病，”她继续说道。

多年来，科学界已经确定了TBK1分子的多种作用。TBK1是一种酶，可以通过添加化学标记，通过一种被称为磷酸化的过程，改变基因或其他蛋白质的活性。TBK1在抗病毒免疫中具有众所周知的作用。然而，尚无研究小组将TBK1与B细胞命运和生发中心联系起来。

研究人员对只在特定类型的细胞(主要是B细胞或CD4+ T细胞)中具有非功能性TBK1基因的小鼠进行了基因修饰。这种针对细胞类型的TBK1基因敲除，让研究人员更清楚地了解一个具有多种功能的基因在人体不同细胞中的作用。Coban, Lee和他们的同事将疟疾寄生虫感染给这些转基因小鼠和健康成年小鼠，观察它们的健康状况，然后检查它们的脾脏和淋巴结样本。

显微镜图像显示，生发中心只在B细胞中具有功能性TBK1的小鼠中形成。B细胞中没有TBK1的小鼠比正常小鼠更容易死于疟疾感染，而且死得更快。另外的实验表明，在B细胞中没有TBK1的少数存活下来的小鼠能够利用其他类型的免疫反应，但它们可能会再次感染。

然而，仅从CD4+滤泡辅助T细胞中删除TBK1对生发中心或小鼠如何应对疟疾感染没有影响。

进一步的分析证实，在没有TBK1的情况下，未成熟B细胞中的许多蛋白与正常的未成熟B细胞相比存在异常磷酸化。对于不同的基因，异常磷酸化可以导致活性的异常增加或减少。研究人员怀疑，在B细胞中，TBK1的活动对某些基因起着关闭开关的作用，本质上是关闭那些将B细胞困在不成熟状态的基因。

Lee说:“这是第一次证明TBK1对B细胞形成生发中心和产生高质量、成熟的抗体至关重要。”

研究人员希望，随着对免疫系统的剩余谜团有了更多的基础知识，未来的疫苗最终可以设计成产生更持久的免疫，可能不需要多剂量的疫苗。然而，疫苗的设计总是会因每种病原体及其突变版本的独特品质而变得复杂，尤其是在快速进化的病原体，如导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2的情况下。

Coban说:“目前，我们至少可以说，为产生长期保护性免疫而量身定制的有效疫苗不应降低B细胞中TBK1的活性。”

参考：“B cell intrinsic TBK1 is essential for germinal center formation during infection and vaccination in mice” by Michelle S. J. Lee, Takeshi Inoue, Wataru Ise, Julia Matsuo-Dapaah, James B. Wing, Burcu Temizoz, Kouji Kobiyama, Tomoya Hayashi, Ashwini Patil, Shimon Sakaguchi, A. Katharina Simon, Jelena S. Bezbradica, Satoru Nagatoishi, Kouhei Tsumoto, Jun-Ichiro Inoue, Shizuo Akira, Tomohiro Kurosaki, Ken J. Ishii and Cevayir Coban, 15 December 2021, Journal of Experimental Medicine.
DOI: 10.1084/jem.20211336