输卵管类器官显示BRCA1突变女性卵巢癌如何开始

【字体: 时间:2021年12月31日 来源:

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  西达斯-西奈医学中心的干细胞科学家通过建立输卵管组织模型,揭示了一种常见卵巢癌的起源。使用输卵管类器官的研究使研究人员能够描述BRCA1突变如何使女性处于高级别浆液性癌症(HGSC)的高风险。这种组织模型可以帮助科学家预测哪些人会患上卵巢癌,也为预防策略和药物测试提供了平台。

  

西达斯-西奈医学中心的干细胞科学家通过建立输卵管组织模型,揭示了一种常见卵巢癌的起源。使用输卵管类器官的研究使研究人员能够描述BRCA1突变如何使女性处于高级别浆液性癌症(HGSC)的高风险。这种组织模型可能有助于科学家预测哪些人会提前几年甚至几十年患上卵巢癌,从而实现早期检测和预防策略。

生物医学科学与医学教授、Cedars-Sinai董事会再生医学研究所执行董事Clive Svendsen博士解释说:“我们使用具有BRCA1突变的卵巢癌女性的细胞来创造这些卵巢类器官。”“我们的数据支持最近的研究,表明这些患者的卵巢癌实际上始于输卵管内壁的癌性病变。如果我们能在一开始就检测出这些异常,我们也许就能阻断卵巢癌。”

斯文森主持,一起共同通讯作者贝斯卡兰,医学博士,现在妇产科教授在加州大学洛杉矶分校的大卫格芬医学院的癌症群体遗传学主任加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心,和同事,报道了他们的发现在细胞的报道,在一篇题为BRCA1突变的人ipsc衍生的输卵管类器官概述了早期癌变

在美国,卵巢癌是导致妇科癌症死亡的主要原因,部分原因是症状通常很轻微,大多数肿瘤直到发展到晚期才被发现,并且已经扩散到卵巢以外。研究人员指出,虽然普通女性一生中患卵巢癌的风险不到2%,但携带BRCA1基因突变的女性患卵巢癌的风险估计超过30倍,达到40%-59%。高级别浆液癌(HGSC)是最常见和最致命的卵巢癌亚型,大约70%的新诊断卵巢癌病例归类为HGSC。

导致HGSC的最强的遗传风险因素是乳腺癌(BRCA1)基因(BRCA1mut)的生殖系突变。作者进一步指出:“HGSC是上皮性卵巢癌最常见的形式,如果在I期检测到,5年生存率为90%。”“不幸的是,目前还没有临床生物标志物能够可靠地检测I/II期HGSC,而BRCA1mut携带者和其他高危人群的临床表现和行为也存在着广泛的差异。”面对巨大的困难,一些携带BRCA1基因突变的女性选择通过手术切除乳房、卵巢和输卵管,尽管这些组织中可能永远不会出现癌症。

历史上,卵巢癌被认为起源于卵巢表面上皮细胞。“然而,最近的研究表明,输卵管上皮细胞(FTE)是HGSC的常见细胞来源,特别是在BRCA1mut生殖系携带者中,”科学家指出。然而,到目前为止,“没有人类模型能够捕捉到疾病起始和进展的事件序列……为了应对这些临床挑战,有必要更好地理解和建模涉及brca1相关卵巢癌起始和进展的关键分子事件,以改善预测结果和干预措施。”

在他们的研究中,研究小组从健康女性和具有BRCA1突变的年轻卵巢癌患者身上培育了诱导多能干细胞(IPSCs)。然后,科学家们使用iPSCs来产生类器官,模拟输卵管内壁,他们将对照组的类器官与来自brca1突变卵巢癌女性的iPSCs的类器官进行了比较。

svensen实验室的项目科学家Nur Yucer博士说:“我们惊讶地发现,仅在BRCA1患者的类器官中,存在与癌症发展相一致的多种细胞病理。”"来自最具侵袭性卵巢癌女性的类器官表现出最严重的类器官病理"

正如科学家们在他们发表的论文中所报告的那样,“在分化为FTE类器官后,BRCA1mut细胞系被发现表现出与肿瘤转化一致的细胞异常,与对照组相比,”该团队指出。“BRCA1mut类器官显示,在移植到小鼠体内后,癌症特异性蛋白的产生和存活率增加。来自最具侵袭性卵巢癌女性的类器官显示出最大的病理,表明在疾病发作前预测临床严重程度的潜在价值。”

该团队认为,类器官技术可能有多种应用。斯文森说,除了展示卵巢癌是如何在BRCA1突变女性的输卵管中“植入”的外,该平台还可能用来确定一种药物是否对个体有效。每一个器官都携带着提供血液样本的人的基因,使其与提供血液样本的人自己的输卵管内壁形成双胞胎。然后,多种药物可以在类器官上测试,而不会让患者接触到它们。

“这个模型提供了一个有前途的、生物学上相关的平台,来验证新的药物和针对尚未完全了解的癌症的靶标,”该团队总结道。“通过从各种BRCA1mut患者身上生成3D类器官模型,这种基于ipsc的BRCA模型可以为携带BRCA1mut和其他潜在高危基因的女性提供个性化早期检测和预防策略的基础突变。”

“这项研究代表了IPSCs的令人兴奋的应用,使我们比以往任何时候都更接近于显著改善患有这种常见卵巢癌的女性的结果,”Jeffrey Golden医学博士说,他是研究和研究生教育副主任,也是Cedars-Sinai Burns and Allen研究所的主任。“在这些发现的基础上,我们可能有一天能够对携带BRCA-1基因突变的女性提供早期的、挽救生命的卵巢癌检测,并创造有效的、个性化的预防和必要时的治疗策略。”

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