新化合物靶向与自身免疫性疾病相关的酶

【字体: 时间:2021年03月15日 来源:Nanyang Technological University

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  科学家发明了一种化合物,这种化合物可以通过靶向一种有助于调节人体免疫反应的酶来帮助减少过度活跃的免疫反应。这种酶的高水平与自身免疫性疾病以及最近严重的COVID-19有关。

  

当身体检测到一种病原体,如细菌或病毒时,它就会产生一种免疫系统反应来对抗这种入侵者。在某些人身上,免疫系统反应过度,导致免疫反应过度活跃,导致身体自我伤害,在某些情况下可能是致命的。

现在,南洋理工大学的科学家们,新加坡南洋理工大学(NTU Singapore)发明了一种化合物,可以帮助减少这种过度活跃,而不会损害身体的整个免疫反应。

过度活跃的免疫系统会导致许多自身免疫疾病——当免疫系统错误地攻击健康组织时——比如类风湿性关节炎和1型糖尿病。最近,它还与严重的COVID-19感染有关,在这种感染中,免疫系统信号蛋白上升到危险水平,导致人体自身细胞受损。

这种由南大研究小组设计的化合物,称为ASO-1,靶向酪氨酸激酶2(TYK2),Janus激酶(JAK)家族中的一员,在调节机体免疫反应中起关键作用。最近一项由爱丁堡大学领导并发表在主要科学期刊《自然》上的研究发现,高水平的TYK2与严重的COVID-19有关。

通过在培养皿中培养的人类细胞的实验室实验,南洋理工大学的科学家们发现,ASO-1在一段时间内有效地降低了TYK2的水平,并抑制了与自身免疫疾病相关的免疫信号通路。

这表明ASO-1化合物有可能成为治疗自身免疫疾病的基础,南洋理工大学物理与数学科学学院(SPMS)的潘安团教授领导的研究小组说,

潘教授同时也是南洋理工大学结构生物学研究所的临时所长,他说:“人类基因研究表明,使TYK2失活可以保护机体免受类风湿性关节炎、银屑病、狼疮和1型糖尿病等多种自身免疫疾病的侵袭。”,补充说:“英国领导的对危重病COVID-19患者的研究发表在《自然》杂志上,将TYK2高表达与严重COVID-19联系起来,ASO-1可能是一种值得进一步研究的治疗剂。我们正计划进行进一步的临床前研究,以验证其治疗潜力。”

研究结果发表在2月份的科学期刊《免疫视野》(ImmunoHorizons)上,这是美国免疫学家协会(American Association of Immunolists)的一份出版物,研究小组已经为他们设计的化合物申请了专利。

靶向导致TYK2产生的遗传物质

许多药物可以减少由于过度活跃的免疫反应而引起的炎症,靶向JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种蛋白质的Janus激酶(JAK)家族。

最近,TYK2已经成为研究人员的首选目标。由于这四个成员的结构非常相似,因此有选择地靶向TYK2以限制不必要的副作用是非常重要的。

NTU研究小组设计的ASO-1化合物是一种反义寡核苷酸(ASO)。ASO是一种RNA疗法——它们以信使RNA(mRNA)为靶点,信使RNA携带细胞“读取”的基因指令来制造蛋白质。ASO-1被设计成与tyk2mrna结合,从而阻止细胞产生TYK2蛋白。

研究小组在人类细胞培养物上进行了实验室实验,发现ASO-1对TYK2具有高度的效力和选择性,对其他JAK蛋白没有影响。Lim博士指出,ASO-1的这种高效价可与最近已进入临床试验或已被批准用于临床的ASO候选药物相媲美。

南大研究小组从200多种潜在有效的ASO中发现了ASO-1,这些ASO是根据他们在核酸方面的内部专业知识设计的。

该研究小组建立了一个RNA治疗学的设计、合成和细胞测试的集成平台。TYK2是免疫和癌症治疗的一系列治疗靶点之一,这是该团队的主要关注点。

南大研究人员计划与几个学术合作者合作,在动物模型中测试ASO-1,并就ASO-1化合物的临床应用开发进行工业合作

Journal Reference:

  1. Nhan Van Tran, Le Tuan Anh Nguyen, Kah Wai Lim, Anh Tuân Phan. Potent and Selective Knockdown of Tyrosine Kinase 2 by Antisense Oligonucleotides. ImmunoHorizons, 2021; 5 (2): 70 DOI: 10.4049/immunohorizons.2000108


Nanyang Technological University. "New compound targets enzyme linked to autoimmune disorders, severe COVID-19." ScienceDaily. ScienceDaily, 10 March 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210310122514.htm>.

Nanyang Technological University. (2021, March 10). New compound targets enzyme linked to autoimmune disorders, severe COVID-19. ScienceDaily. Retrieved March 12, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210310122514.htm

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