Science：研究表明中国首例新冠肺炎病例不早于2019年10月中旬

利用分子钟和流行病学模拟，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员估计，在2019年12月下旬中国武汉发现首例COVID-19人类病例之前，SARS-CoV-2病毒可能在未被发现的情况下传播了不超过两个月的时间。

　　

加州大学圣地亚哥医学院的研究人员,与亚利桑那大学和Illumina公司的研究人员使用分子数据分析工具和流行病学模拟得出结论：估计在2019年12月末COVID-19病例被中国首先发现之前，SARS-CoV-2病毒在武汉传播最多不超过2个月。他们在2021年3月18日的《科学》在线期刊上指出，模拟分析表明，突变病毒在四分之三以上的时间里会自然死亡，不会引发流行病。

“我们的研究旨在回答SARS-CoV-2在被发现之前会在中国传播多久这个问题，”资深作者、加州大学圣地亚哥医学院传染病和全球公共卫生部门副教授Joel O. Wertheim博士说。

“为了回答这个问题，我们结合了三个重要信息：封锁前SARS-CoV-2在武汉的传播情况，中国病毒的遗传多样性，以及中国最早的新冠肺炎病例报告。通过综合这些不同的证据，我们能够确定2019年10月中旬SARS-CoV-2开始在湖北省传播是时间的上限。”

2019年12月下旬，中国中部湖北省武汉市首次报告新冠肺炎病例。病毒迅速蔓延到了湖北以外。中国当局封锁了该地区，并在全国范围内实施了管控措施。到2020年4月，病毒的本地传播得到控制，但那时有100多个国家报告COVID-19病例。

SARS-CoV-2是一种人畜共患冠状病毒，据信是从一个未知的动物宿主跳到人类。根据对COVID-19早期诊断病例的调查，人们已经为确定病毒何时开始在人间传播作出了大量努力。第一批病例——以及最早测序的SARS-CoV-2基因组——与华南海鲜批发市场有关，但研究作者表示，该市场集群不太可能标志着大流行的开始，因为最早记录的COVID-19病例与市场没有联系。

在这项新研究中，研究人员使用分子钟进化分析，试图锁定第一个或指示的SARS-CoV-2病例何时发生。“分子钟”是一种利用基因突变率推断两种或两种以上生命形式何时发生分化的技术术语，在这项研究中，即SARS-CoV-2所有变种的共同祖先何时存在，研究结果估计最早可能到2019年11月中旬。最近的共同祖先的分子年代测定常常被认为是新出现疾病的指示病例的同义词。然而，合著者、亚利桑那大学生态学和进化生物学教授Michael Worobey博士说:“可以想象，病例可能比共同祖先出现的时间早——这次疫情的第一例实际病例可能比估计的共同祖先出现的时间早几天、几周甚至好几个月。”确定‘进化融合体’的长度是我们研究的核心。”

基于这项工作，研究人员“推测”，截至2019年11月4日，中国SARS-CoV-2感染者的中位数不到1人。13天后，有4人死亡，2019年12月1日只有9人死亡。实际上武汉第一批确诊为COVID-19的病例发生在12月中旬。

研究作者使用各种分析工具对SARS-CoV-2病毒在最初暴发和大流行早期可能的行为进行建模，当时它基本上是一个未知的实体，公共卫生威胁的范围尚未完全认识到。这些工具包括基于病毒已知生物学的流行病模拟，如其传播性和其他因素。在这些模拟中，只有29.7%的病毒能够产生自我维持的流行病。在另外的70.3%中，病毒感染的人相对较少，然后就灭绝了。平均来说，未成功的疫情在第一个病例出现8天后就结束了。

Wertheim说:“通常，科学家利用病毒基因多样性来确定病毒开始传播的时间。”“我们的研究在这种方法上增加了一个至关重要的层次，它模拟了病毒在产生观察到的遗传多样性之前可能会传播多久。“我们的方法产生了一些令人惊讶的结果。我们发现我们试图模拟的流行病中超过三分之二都消失了。这意味着，如果我们能回到过去，重复2019年一百次，COVID-19会自行消失的几率有67%，而不会引发大流行。这一发现支持了这样一种观点，即人类不断受到人畜共患病原体的狂轰滥炸。”

Wertheim说，即使假设SARS-CoV-2在2019年秋季在中国出现，至少在当年12月之前，SARS-CoV-2的水平很低。SARS-CoV-2的原始菌株之所以成为流行病毒，是因为它广泛传播，这有利于持久性，而且它在传播较容易的城市地区蓬勃发展。在涉及较低人口密度的农村社区的模拟流行病中，流行病的消失率在94.5%到99.6%之间。此后，该病毒发生了多次变异，许多变种的传染性变得更强。“大流行监测没有为SARS-CoV-2这样的病毒做好准备。”“我们当时在寻找下一个SARS或MERS，它们的死亡率很高，但事后看来，我们看到一种传染性极强、死亡率不高的病毒也可以让世界陷入低谷。”