南京大学张辰宇教授发文：第三代siRNA传递系统使RNAi治疗成为可能

张辰宇教授的研究小组用遗传回路重新编程宿主肝脏，引导sirna的合成和自组装进入分泌外泌体。在体内组装的sirna系统地分布到多个组织或针对特定组织(如大脑)，在这些组织中诱导有效的靶基因沉默。这一策略的治疗价值在从癌症到代谢性疾病的各种疾病中得到了证明。

　　

RNAi疗法的发展经历了两个主要阶段，直接注射合成sirna和人工载体传递;两者都没有充分认识到RNAi在临床上的治疗潜力。在这项研究中，张辰宇教授团队用遗传回路重新编程宿主肝脏，引导sirna的合成和自组装进入分泌外泌体。在体内组装的sirna系统地分布到多个组织或针对特定组织(如大脑)，在这些组织中诱导有效的靶基因沉默。这一策略的治疗价值在从癌症到代谢性疾病的各种疾病中得到了证明。总的来说，体内自组装siRNA代表了下一代的RNAi疗法，使RNAi治疗成为可能。

这些发现的科学意义如下:

1. 缺乏安全有效的体内传递系统仍然是RNAi治疗临床转化的主要障碍。本研究用人工遗传回路重新编程哺乳动物的天然循环外泌体系统，以促进siRNA在体内的转移。这一战略将运载工具重新定义为“药物”，而不是“制剂”，从而避免了与传统运载技术有关的安全和效率问题。

2. 大多数人类疾病是由多个基因突变或功能障碍引起的。体内自组装sirna的设计提供了串联sirna的共表达和体内多个基因的同时沉默(如胶质瘤中的EGFR和TNC)，从而允许在目的驱动模式下精确控制基因表达。

3. 由于体内自组装的sirna是通过循环的外泌体传递的，通过外泌体膜上的组织特异性蛋白标记的共表达，可以实现特定的组织靶向。因此，在体内自组装的sirna可以指向特定的组织，特别是那些有生物屏障(如血脑屏障)的组织。

4. 本研究首次尝试将遗传回路与天然外泌体循环系统相结合，在体内实现基因沉默。自组装sirna可能是一种新的研究体内基因功能的基因沉默工具。