长颈鹿为何不惧高血压？基因组测序来揭秘

近日，西北工业大学和第四军医大学的研究人员通过组装罗氏长颈鹿的基因组，发现了长颈鹿特有的变异，其中一些变异影响了心血管系统和骨骼生长。

　　

长颈鹿是世界上现存最高的陆生动物，站立时可达6米。尽管它们姿态优雅，但这种极致的身高也带来了生理上的挑战。比如，它的心血管系统必须承受比其他哺乳动物高两倍的血压，才能为大脑供血。大长腿虽好看，但增加了休息和喝水的难度。那么，长颈鹿是如何适应这些性状的？科学家也想了解。

近日，西北工业大学和第四军医大学的研究人员通过组装罗氏长颈鹿（Rothschild’s giraffe）的基因组，发现了长颈鹿特有的变异，其中一些变异影响了心血管系统和骨骼生长。他们利用基因编辑的小鼠进一步发现，FGFRL1基因的突变可能是它们适应身高的主要原因。

这项成果于3月17日发表在《Science Advances》杂志上，有望为人类心血管疾病和高血压的治疗带来启发。共同通讯作者、西北工业大学的邱强教授表示：“与原先的基因组组装相比，此次组装拥有更高的基因组完整性。我们可以从这个长颈鹿基因组中发现更多的基因。”

研究人员此次采用了Oxford Nanopore平台和Illumina HiSeq 2000的组合，对一只雄性罗氏长颈鹿的基因组进行了测序，并利用Hi-C测序数据将产生的重叠群锚定在染色体上。他们最终生成了2.44 Gb的组装，其中近98%的碱基锚定在15条染色体上。

他们将长颈鹿的基因组与其他哺乳动物的基因组进行比较，发现了101个处于正选择的基因和359个快速进化的基因。基因本体和通路分析表明，其中的多个基因与循环、代谢和免疫系统有关，或参与了生长和发育过程。

研究人员特别关注了FGFRL1基因。与其他反刍动物相比，长颈鹿的FGFRL1基因带有7个非同义突变，可能影响其配体成纤维细胞生长因子（FGF）的结合。人类和小鼠中的FGFRL1突变可引起心血管和骨骼缺陷，表明这些突变也许能解释长颈鹿的心血管和骨骼适应性。

为了进一步研究FGFRL1的作用，研究人员利用CRISPR-Cas9技术将这7个突变引入小鼠的FGFRL1基因中。这种长颈鹿类型的FGFRL1小鼠并未表现出先天性心脏缺损，与野生型对照小鼠相比其心率也没有明显改变。

他们还向改造小鼠和对照小鼠中注入血管紧张素II，以诱导高血压。经过28天的处理，野生型小鼠的血压显著升高，但带有长颈鹿FGFRL1基因的小鼠血压水平与未处理的小鼠相似。这一结果表明，长颈鹿的FGFRL1可避免高血压的破坏作用，并有望成为治疗和预防人类高血压或心血管疾病的靶点。

此外，带有长颈鹿FGFRL1基因的小鼠最初表现出较小的体型，但成年小鼠与野生型小鼠却没有骨骼上的差异。骨密度分析显示，突变小鼠的骨密度明显更高。研究人员指出，通常来说生长速度较快的动物骨密度较低。他们认为，这表明FGFRL1突变可能影响长颈鹿的心血管系统和骨骼系统，也可能影响其他系统。

邱强教授表示：“未来还需要更多的研究，对小鼠表型背后的机制进行深入分析，并了解长颈鹿FGFRL1如何影响心血管系统。”（生物通 薄荷）

原文检索

A towering genome: Experimentally validated adaptations to high blood pressure and extreme stature in the giraffe

Science Advances  17 Mar 2021:
Vol. 7, no. 12, eabe9459
DOI: 10.1126/sciadv.abe9459