一个新的小鼠模型给出了关于苯丙酮尿症的惊人发现

卑尔根大学的一项新研究可能揭示患有这种罕见疾病的成年人的共病情况。

　　

在挪威，通过新生儿筛查计划对所有新生儿进行25种罕见遗传疾病的检测，其中最常见的是苯丙酮尿症(缩写为PKU)。

在挪威，每年有3-7个新生儿孩子患有PKU，这个诊断对他们今后的生活有很大的影响。患有PKU的人一生都必须遵循严格的饮食，他们必须避免几乎所有含有蛋白质的食物。

卑尔根大学生物医学系Aurora Martinez教授解释说：“从出生开始就不能实施饮食可能会导致不可逆转的身体问题和脑损伤，最佳的大脑功能需要终生坚持。

突变小鼠出现更高的氧化应激

苯丙氨酸羟化酶(PAH)分解氨基酸苯丙氨酸(Phe)。PKU患者多环芳烃发生突变，导致PAH异常折叠、功能失调。这导致血液和大脑中苯丙氨酸(Phe)有毒水平的积累，确诊后立即开始无苯丙氨酸饮食。

Aurora Martinez领导着一组研究人员，他们在处理与错误折叠突变相关的遗传疾病，特别是PKU方面拥有丰富的经验。

为了更好地了解这种疾病，他们用具有PAH最常见的人类突变之一（PAH-R261Q）的小鼠建立了模型。

在几项试验中，对突变小鼠和它们的野生型同胞进行了比较，在许多试验中，两组小鼠的结果非常相似。

Martinez说:“我们发现的第一个差异是变异雄性小鼠的体重增加，再加上代谢产物的差异(通过Bevital测量)，结果表明这些小鼠的脂质代谢发生了改变。”

与在所有小鼠均获得相同标准食物的代谢笼中进行的研究一起，表明静止时野生型小鼠主要使用碳水化合物，而突变的Pah-R261Q小鼠则使用更多的脂肪和蛋白质作为代谢燃料来源。

Martinez解释说:“这些差异表明，在突变小鼠中存在更高的氧化应激，这是基于对PKU的习惯理解而非预期的。”

能否解释成人PKU患者中发现的一些共病

氧化应激的原因在一段时间内是一个谜，但当研究小组检查Pah-R261Q小鼠的肝脏时，解释出现了。

“已知突变的多环芳烃酶会形成小而容易降解的聚集体。但这里发现的突变多环芳烃出乎意料地大量聚集。分解如此大的聚集物的负担是氧化应激的一个已知原因”，Martinez说。

以前，PKU只被认为是PAH突变导致酶失去催化功能(苯丙氨酸分解)的一种疾病，但研究结果提供了对某些突变如何通过形成大聚集物而对PAH产生有害特性的进一步理解。

“这可能是成人PKU患者中发现的一些共病的可能解释，”Martinez说。“在过去，这些被归因于高苯丙氨酸水平或作为严格的无苯丙氨酸饮食的副作用，但现在有了一种基于大量多环芳烃聚集物及其对肝细胞造成的氧化应激的额外解释。”

接下来，研究人员将通过分析患者血液中的氧化应激标记物，并在特定疗法的测试中使用这些标记物，来观察在小鼠模型中的发现是否也在具有相同突变的人类患者身上发现。

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