KRAS和p53突变协同驱动胰腺癌转移

MD Anderson研究人员发现胰腺癌中最常见的突变基因KRAS和p53相互作用促进转移和肿瘤生长。这一发现为这种致命癌症指明了新的治疗靶点。

　　

 

   

图像:迈克尔·金，医学博士

资料来源:MD安德森癌症中心

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现胰腺癌中最常见的突变基因KRAS和p53通过CREB1蛋白相互作用，促进转移和肿瘤生长。在临床前模型中阻断CREB1逆转了这些作用并减少了转移，这表明这是一种重要的新的治疗靶点。

该研究结果发表在今天的《癌症发现》杂志上，并由外科肿瘤和遗传学助理教授Michael Kim医学博士在虚拟美国癌症研究协会(AACR) 2021年年会上提出。

“据我们所知，这是首次研究表明这两种主要基因驱动因素如何共同促进肿瘤生长和转移，”Kim说。“我们了解到突变KRAS的下游信号直接促进了突变p53的活性。这一发现不仅提供了一个新的治疗靶点，而且揭示了这些突变蛋白下游激活的巨大转录网络。”

KRAS和TP53这两个在所有人类癌症中最常见的突变基因，在大约70%的胰腺癌患者中同时发生。在95%的胰腺癌中发现了KRAS突变体，它会导致一种激活的蛋白质，异常地触发许多下游信号通路。突变的TP53导致蛋白的肿瘤抑制功能丧失，使突变蛋白能够促进额外的致癌过程，如转移。

Kim解释说，不幸的是，目前没有任何疗法能够阻止胰腺癌中普遍存在的KRAS或p53突变形式，因此有必要确定这些蛋白下游常见的替代治疗靶点，从而为胰腺癌提供更有效的治疗方案。

为了了解突变KRAS和p53是如何相互作用的，Kim的研究团队与遗传学主席Gigi Lozano博士合作，开发了一种新的胰腺癌小鼠模型，该模型在肿瘤细胞中特异性地表达致癌KRAS和突变p53，而不改变肿瘤微环境。

在这个模型中，研究小组观察到的转移病灶是p53基因移除时的两倍多，这表明突变蛋白一起导致转移潜能显著增加。通过进一步的研究，研究人员发现突变的KRAS激活CREB1，一种转录因子，然后直接与突变的p53相互作用，促进数百个基因的异常表达。

这种激活导致FOXA1的表达增加，进而产生新的级联事件，导致Wnt/β-catenin通路活性增加，两者都促进癌症转移。

在该模型中，使用一种可用的小分子药物靶向CREB1，导致FOXA1、β-catenin和相关靶基因的表达降低，同时转移的相应减少。虽然早期，这些发现表明，靶向CREB1可能是一种可行的策略，以阻止KRAS和p53突变体在胰腺癌中的转移作用。

Kim说:“对这种合作淋巴结的鉴定表明，应该更多地关注CREB1，将其作为一种靶点，利用它来改善患者的治疗结果。”“由于KRAS和TP53突变在人类癌症中频繁发生，我们的发现的意义可能远远超出胰腺癌。”

未来，研究人员希望发现其他在突变p53下游工作的重要元素，这些元素可能会影响癌细胞或周围的肿瘤微环境。对这个复杂网络的更深入的了解可能会指向更多的治疗靶点或联合疗法来更好地治疗胰腺癌。

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