颠覆！一些阿兹海默症斑块可能是保护性的，而不是破坏性的！

阿兹海默症（AD）的特征性标志之一是大脑中淀粉样β斑块的形成。大多数治疗AD的方法都是针对这些斑块，但在临床试验中基本上失败了。Salk的科学家的新研究颠覆了关于一种常见斑块起源的传统观点，指出了治疗失败的原因。

　　

阿尔茨海默病是一种导致记忆丧失、思维障碍和行为改变的神经疾病，随着年龄的增长，情况会恶化。这种疾病似乎是由异常蛋白质聚集在脑细胞之间形成标志性斑块引起的，这些斑块中断了维持细胞存活的活动。

Salk研究所的科学家发现大脑的免疫细胞会形成一些斑块作为阿尔茨海默病的防御，这表明了一个新的治疗方向，即阿尔茨海默病（AD）的特征性标志之一是大脑中淀粉样β斑块的积聚。大多数治疗AD的方法都是针对这些斑块，但在临床试验中基本上失败了。一项新研究颠覆了关于一种常见斑块起源的传统观点，指出了治疗失败的原因。

传统观点认为，大脑中被称为小胶质细胞的清除垃圾的免疫细胞通过“吃掉”斑块来抑制斑块的生长。Salk的科学家们发现，小胶质细胞反而促进了致密核心斑块的形成，而这种作用会将细小的斑块物质从神经元中清除，从而导致细胞死亡。这项研究发表在2021年4月15日的《 Nature Immunology》杂志上，表明致密的核心斑块起着保护作用，因此，破坏它们的治疗可能弊大于利。

斑块的形式多种多样，但最常见的两种是“弥漫性”和“致密核心”。弥漫性斑块组织松散，无定形云。致密的核心斑块有一个紧密的中心，周围有一个光环。科学家们普遍认为，这两种类型的斑块都是由淀粉样前体蛋白（APP）前体分子的过量产生自发形成的。但是，根据新的研究，实际上是小胶质细胞通过弥漫性淀粉样β原纤维形成致密的核心斑块，作为细胞清理的一部分。

阿尔茨海默病小鼠大脑中一种密集的核心淀粉样β斑块（红色），周围有小胶质细胞，缺乏TAM受体（白色）。

致密的核心斑块不会自发形成。我们相信它们是由小胶质细胞作为一种防御机制构建的，所以最好不要去管它们。“现在有各种各样的努力让FDA批准减少致密核心斑块形成的抗体，但我们认为破坏斑块可能会造成更大的损害。”

2016年，分子神经生物学实验室的Greg Lemke团队发现确定了当脑细胞死亡时，一个脂肪分子从细胞内部翻转到细胞外部，发出“我死了，吃了我”的信号。小胶质细胞通过被称为TAM受体的表面蛋白质，然后在帮助下吞噬或“吃掉”死亡细胞一种叫做Gas6的中间分子。如果没有TAM受体和Gas6，小胶质细胞就无法连接到死亡细胞并消耗它们。

研究小组目前的研究表明，不仅是死亡细胞表现出“吃我”信号和Gas6：阿尔茨海默病中普遍存在的淀粉样斑块也是如此。利用动物模型，研究人员首次在实验上证明，具有TAM受体的小胶质细胞通过吃我信号和Gas6吞噬淀粉样斑块。在缺乏TAM受体的小鼠中，小胶质细胞无法发挥这一功能。

他们深入挖掘，用活体成像追踪致密的核心斑块。令他们大吃一惊的是，研究小组发现，在小胶质细胞吞噬弥漫性斑块后，它将吞噬的β淀粉样蛋白转移到一个高酸性的隔间，并将其转化为高度致密的聚集体，然后转移到致密的核心斑块中。研究人员认为这是一种有益的机制，组织扩散成致密的核心斑块，并清除细胞间的碎片环境。

“我们的研究似乎表明，当致密核心斑块较少时，”这篇论文的第一作者You Tonghuang说。“似乎还有更多的不利影响。随着斑块的扩散，有大量营养不良的神经突起，这是神经元损伤的代名词。我不认为临床上有明确的决定哪种形式的斑块或多或少是有害的，但通过我们的研究，我们似乎发现致密的核心斑块更为良性。”

他们的研究结果提出了开发治疗阿尔茨海默病的新方法，例如提高小胶质细胞上TAM受体的表达，以改善其功能加速致密核心斑块的形成。研究小组希望进行认知研究，看看增加小胶质细胞TAM受体的活性是否能减轻AD的影响。

目前大多数阿尔茨海默病药物试验的失败率即将结束。Lemke说：“有些人说，破坏致密核心斑块的试验驳斥了β淀粉样蛋白在大脑中是一件坏事的观点，但我们认为β淀粉样蛋白仍然是一件坏事；只是你得问密集的核心斑块是否是一件坏事。”

Lemke建议，寻找阿尔兹海默治疗方法的科学家们应该停止将注意力集中在分解密集的核心斑块上，开始寻找一种治疗方法，要么首先减少β淀粉样蛋白的产生，要么就开始寻找有助于治疗的方法淀粉样β蛋白的脑外转运。

DOI:10.1038/s41590-021-00913-5