喂？110吗？小胶质细胞和巨噬细胞被绑架了

明尼苏达大学医学院的研究人员揭示了为什么一些胶质母细胞瘤患者能够从化疗中受益，且存活时间大大超出预期。

　　

即使享受了世界上最好的医疗服务，美国知名参议员爱德华·肯尼迪（Edward Kennedy）还是在确诊胶质母细胞瘤后的18个月内去世。这种肿瘤生长迅速，预后极差，患者的中位生存时间仅为16-19个月。

然而，一些胶质母细胞瘤患者却能够从化疗中受益，存活时间大大超出了预期。明尼苏达大学的研究人员在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表的一项新研究揭示了这种现象为什么会发生。

这项研究的通讯作者、明尼苏达大学医学院的Clark C. Chen博士表示：“破译这些异常应答者背后的分子机制，有望将这些奇迹转换为胶质母细胞瘤患者的治疗手段。”

研究小组从世界各地收集了约900名胶质母细胞瘤患者的样本，并分析了其基因表达谱，以确定异常应答者的独有特征。他们将治疗后存活超过两年的胶质母细胞瘤患者称为异常应答者。

“我们采用不同的先进分析方法来研究这些样本，包括明尼苏达大学健康信息研究所Aaron Sarver博士开发的新颖方法。令人惊讶的是，这些分析指向了一个奇怪的结果，那就是缺乏小胶质细胞和巨噬细胞，”Chen说。

小胶质细胞和巨噬细胞是特化的免疫细胞，它们通常扮演着“清道夫”的角色，识别并清除健康大脑中不存在的细胞，包括癌细胞。这些免疫细胞会迁移到带有异常癌细胞的部位，保护人体免受癌细胞的攻击。在胶质母细胞瘤样本中，它们可以占到一半以上。

“如果小胶质细胞和巨噬细胞能够抵御癌细胞，那么它们的数量增加应该可以更好地抵御癌症。因此，我们预计在异常应答者身上能看到更多的免疫细胞；然而，结果恰恰相反，”Jun Ma说。他是明尼苏达大学医学院神经外科系的研究人员，也是这项研究的共同第一作者。

为了解释这个悖论，研究人员随后证明胶质母细胞瘤细胞能够改造周围的小胶质细胞和巨噬细胞，并破坏其天然的抗癌能力。这些免疫细胞经过胶质母细胞瘤细胞的重新编程，不再抑制癌细胞的生长，而是促进肿瘤生长。

加州大学圣地亚哥分校的病理学教授Judith Varner也参与了这项研究。她认为：“癌细胞可以对我们的免疫细胞进行‘洗脑’，并将它们从对抗癌症的细胞转化为促进癌症的细胞，这种可能性细思恐极。”她将这种现象称为细胞版本的‘斯德哥尔摩综合症’。

治愈这种细胞型“斯德哥尔摩综合症”的关键在于一种称为磷酸肌醇-3-激酶γ亚型（PI3Kγ）的蛋白质。这种蛋白质的激活将小胶质细胞和巨噬细胞从控制癌症生长的免疫细胞转变为促进癌症生长的人质细胞。Varner对这一过程进行了多年研究，并率先开发出恢复小胶质细胞和巨噬细胞的抗肿瘤活性的药物。

Chen表示：“在我们的胶质母细胞瘤动物模型中，以PI3Kγ为靶点的药物治疗对化疗产生了特别持久的应答。我们迫切希望将这些结果转换为人体临床试验，从而将每位胶质母细胞瘤患者转化为异常应答者。”

# # #

PI3Kγ inhibition suppresses microglia/TAM accumulation in glioblastoma microenvironment to promote exceptional temozolomide response

PNAS April 20, 2021 118 (16) e2009290118; https://doi.org/10.1073/pnas.2009290118