Science饥饿游戏：让大脑的“饥饿开关”关闭

　　

为什么无论吃多少东西，还是会不断的感觉到饿呢？许多肥胖患者都有这样的疑惑，最新一项研究中，科学家们揭示了饥饿主开关对大脑的抑制作用机制，他们还阐明了这一开关是如何激活的。

相关研究成果公布在4月15日的Science杂志上。

黑皮质素4（MC4）受体存在于称为下丘脑的大脑区域中，该神经元通过处理各种与能量有关的代谢信号来计算人体的能量平衡。当MC4激活或“打开”时（通常是打开的），它会发出使我们感到饱腹的命令，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱腹感。当我们的能量水平下降时，下丘脑会产生“进食时间”激素，该激素会失活或关闭MC4受体，发出“变得饥饿”的信号。吃完饭后，会释放出第二个“我吃饱了”的信号，它与MC4上相同的活性位点结合，取代了饥饿激素并重新打开了受体，因此使我们回到饱腹感默认值。所以可以说使MC4失活的突变会导致人们不断感到饥饿。

来自魏茨曼科学研究所、伦敦女王玛丽大学等处的研究人员揭示了MC4受体的作用机制，并指出了诸如setmelanotide等抗肥胖药是如何激活该开关的，这些药物最近被批准用于治疗由某些基因改变引起的严重肥胖症。这些发现为控制饥饿的方式提供了新的启示，并可能有助于开发改进的抗肥胖药。

虽然setmelanotide等抗肥胖药已经被批准用于治疗肥胖症，但是直到现在，还不知道这种饥饿开关到底是如何工作的。

这项新研究始于一个家庭，在这个家庭中，至少有八名成员由于持续的饥饿而严重肥胖，他们中大多数人的体重指数超过70，约为正常水平的三倍。他们的病史引起了Hadar Israel的注意，Hadar Israel是一名医学生，他在Danny Ben-Zvi博士的指导下攻读肥胖机理的博士学位。让研究人员感到震惊的是，这一家庭的困境是由于家庭中发生的单一突变：一个影响MC4受体的突变。

之后Israel魏茨曼化学与结构生物学系的Moran Shalev-Benami博士，询问电子显微镜的新进展是否可以帮助解释这种特殊的突变如何产生如此破坏性的效果。

Shalev-Benami决定对MC4的结构进行研究，他们一起从细胞膜中分离出大量的MC4受体，让它与setmelanotide结合，并使用低温电子显微镜确定了其3D结构。

3D结构表明，setmelanotide通过进入其结合袋来激活MC4受体，也就是说，通过直接敲击发出饱腹感的分子开关，这甚至比天然饱腹激素更有效。事实证明，该药物具有令人惊讶的辅助作用：钙离子进入囊袋，增强了药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家发现，与药物相似，钙也有助于天然饱腹感激素。

“钙有助于饱腹激素激活MC4受体，同时干扰饥饿激素并降低其活性。”

Shalev-Benami说：“这确实是一个出乎意料的发现。” “显然，饱腹感信号可以与饥饿信号成功竞争，因为它受益于钙的帮助，这有助于大脑在进食后恢‘我饱了'的感觉。”

MC4的结构还表明，药物的进入会引起受体的结构变化。这些变化似乎引发了神经元内的信号，从而导致饱胀感。这项研究解释了MC4受体的突变如何干扰这种信号传递，导致无休止的饥饿并最终导致肥胖。

此外，科学家们已经确定了关键区域，这些热点将MC4与同一家族的相似受体区分开来。 这应该可以设计仅与MC4结合的药物，避免可能由于与其他受体相互作用而引起的副作用。

Shalev-Benami说：“我们的发现可以帮助开发出更好，更安全的抗肥胖药物，这些药物将更精确地靶向MC4R。”

（生物通：万纹）

原文链接：

Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958.abstract#:~:text=The%20melanocortin%20receptor%204%20(MC4R,target%20for%20anti%2Dobesity%20drugs.&text=The%20work%20reveals%20the%20mechanism,switch%20that%20initiates%20satiation%20signaling.