剑桥大学发布新的癌症算法，标记肿瘤的遗传弱点

　　

科学家们利用通过100,000个基因组计划测序的数千个NHS癌症患者样品的数据，开发出一种鉴定对特定免疫疗法敏感的肿瘤的新方法。MMRDetect临床算法使识别具有“错配修复缺陷”的肿瘤成为可能，然后我们就可以攻击这些弱点，改善个体化癌症疗法。

这项由剑桥大学医学遗传学系和MRC癌症部门的研究人员领导的研究确定了九种DNA修复基因，它们是保护人类基因组免受氧气和水带来的损害，以及细胞分裂错误的重要保护者。

相关研究成果公布在Nature Cancer杂志上。研究表明修复途径缺陷的这些特征可以作为精密医学中的关键生物标志物。

该团队使用基因组编辑技术CRISPR-Cas9在健康的人类干细胞中“敲除”（使它们无效）这些修复基因。在这样做的过程中，他们观察到了强大的突变模式或突变特征。文章通讯作者Serena Nik-Zainal博士说：“当我们敲除不同的DNA修复基因时，我们发现该基因或通路的一种指纹被抹去了。我们可以使用这些指纹来找出哪些修复途径已停止，以及应该使用哪些治疗方法专门治疗他们的癌症。”

新的计算机算法：MMRDetect使用敲除实验中鉴定的突变特征，在100,000个基因组计划中接受了来自NHS癌症患者的全基因组测序数据的训练，鉴定具有“错配修复缺陷”的肿瘤（使其对检查点抑制剂，免疫疗法敏感）。在这项研究中，研究人员开发了针对肿瘤的算法，下一步的计划是将其推广到英国基因组学研究的所有癌症中。

这一突破性进展证明了NHS的十万基因组项目（100,000 Genomes Project，生物通注）的价值。

英国基因组学首席商务和合伙关系官Parker Moss说：“我们很高兴看到100,000基因组计划为这项有影响力的研究提供了支持，而且我们的数据有助于开发具有临床意义的工具。这是一个很好的例子。”

这项研究还提供了重要的新见解，让我们更多的了解我们体内DNA损伤的来源。水和氧气是生命必不可少的，但它们也是人体内部DNA受损的最大来源。

Nik-Zainal博士说：“因为我们还活着，所以我们需要氧气和水，但是它们会不断引发我们细胞中的DNA损伤。我们的DNA修复途径通常可以限制这种损伤，这就是为什么当我们敲除一些关键基因时，立即看到了许多突变。”

“某些DNA修复基因就像精密工具一样，能够修复非常特殊的DNA损伤。人类DNA具有四个组成部分：腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤和胸腺嘧啶。例如，OGG1基因具有修复鸟嘌呤的非常特殊的作用。当我们敲除OGG1时，这一至关重要的防御能力被严重削弱，导致鸟嘌呤在整个基因组中突变为胸腺嘧啶。”

为了达到治疗效果，研究人员建议一旦患者接受了癌症诊断，并通过基因组测序对其肿瘤进行了特征分析，便可以使用MMRDetect算法。研究小组认为，该工具可以帮助改变多种癌症的治疗方式并挽救许多生命。

英国癌症研究院行政总裁Michelle Mitchell）表示：“为患者确定正确的治疗方法将为他们提供最大的生存机会。特别是免疫疗法可能很有效，但并不是对每个人都有效，因此想办法知道什么时候起作用，使其成为最有用的治疗至关重要。

“在过去的十年中，我们从肿瘤基因组中映射和挖掘有用信息的能力得到了极大的改善。由于实施了100,000个基因组项目等计划，我们开始了解如何利用这些信息使患者受益。我们期待着了解这项研究如何发展，以及在帮助未来患者方面的可能性。”

（生物通：万纹）

原文标题：

http://dx.doi.org/10.1038/s43018-021-00200-0

A systematic CRISPR screen defines mutational mechanisms underpinning signatures caused by replication errors and endogenous DNA damage