科学详解腺病毒载体疫苗的前景如何？

一个主要的担忧是，世界其他国家将如何应对一些欧洲国家限制使用阿斯利康和强生的疫苗，以及强生在美国短暂暂停注射疫苗。有迹象表明，阿斯利康疫苗可能导致一种不同寻常的反应，这种反应导致全身出现血块，同时伴有血小板水平较低

　　

                

疫苗监管机构已经给出了明确的结论:在大多数情况下，阿斯利康(AstraZeneca)和强生(Johnson & Johnson)生产的COVID-19疫苗带来的好处，远远超过了它们导致不寻常、有时甚至致命的凝血功能障碍的小风险。但许多问题仍然存在:谁的风险最大，当病例减少时，风险-收益的计算将如何改变，以及这些疫苗的副作用对这些疫苗的未来意味着什么。这些疫苗使用腺病毒将SARS-CoV-2的刺突蛋白基因运送到人类细胞中。

一个主要的担忧是，世界其他国家将如何应对一些欧洲国家限制使用阿斯利康和强生的疫苗，以及强生在美国短暂暂停注射疫苗。阿斯利康的印度合作伙伴印度血清研究所(Serum Institute of india)生产的名为Vaxzevria或covisshield的疫苗是COVID-19疫苗全球获取(COVAX)设施的基石（目前基石有点松动），COVAX计划旨在为发展中国家的数十亿人接种疫苗。预计强生今年将提供数亿剂一次性COVAX疫苗。

加纳Kwame Nkrumah科技大学的流行病学家John Amuasi说:“一旦西方有明确的政策，在哪个年龄段使用这些疫苗，就很难在这里推荐任何不同的东西。”是世界上第一批通过COVAX接受阿斯利康疫苗的国家之一。但如果没有其他疫苗，限制使用这些疫苗最终可能导致更多COVID-19病例和死亡。

风险有多大?谁最脆弱?

有迹象表明，阿斯利康疫苗可能导致一种不同寻常的反应，这种反应导致全身出现血块，同时伴有血小板水平较低，这种反应在两个月前首次出现。科学家们现在称之为疫苗诱导免疫性血栓性血小板减少症或血栓合并血小板减少综合征(TTS)的首批病例中，许多都是60岁以下的女性。但这可能只是因为许多欧洲国家的医护人员和教育工作者都注射了这种疫苗，其中大多数是65岁以下的女性。事实上，随着更多案例的曝光，性别失衡已经开始趋于平衡。在英国的209人中，男性87人，女性120人;有139例患者年龄在60岁以下。总的来说，大约12万份阿斯利康疫苗中就有一份引发了副作用。

在斯里兰卡，卫生部长上个月告诉议会，在接受疫苗接种的近92.5万人中，至少有6人患上了凝血障碍，也就是每15万人中就有一人。德国已经报道了脑静脉血栓形成(CVT)，这是一种不寻常的中风类型，是TTS的特征，大约每76000名疫苗接受者中就有一个。

在挪威和丹麦，这一比例更高，大约每40000名阿斯利康疫苗接受者中就有一人患上了CVT，其他凝血事件发生的频率可能更高。虽然大多数欧洲国家都建议老年人接种疫苗，但挪威和丹麦目前完全不建议使用疫苗。丹麦今天宣布也不会使用强生的疫苗。

TTS的症状与肝素诱导血小板减少症(HIT)非常相似，HIT是一种罕见的自身免疫反应，由血液稀释剂肝素引发。尽管进行了几十年的研究，医生们仍然无法预测谁有患上HIT的风险;它似乎对男人和女人，老人和年轻人都有影响。

TTS的情况可能也是如此。伦敦国王学院的血液学家Beverley Hunt在4月29日由丹麦卫生当局主办的网络研讨会上说:“我们无法识别任何诱发因素。”没有迹象表明有血液凝块或其他凝血风险因素(如服用避孕药)会增加TTS的风险;即使是以前患有HIT的人似乎也没有更高的风险。目前还不清楚阿斯利康第一剂和第二剂疫苗的风险是否不同。

在各个国家，大约五分之一的凝血障碍患者已经死亡。卫生当局希望公布TTS的早期迹象和如何治疗它可以帮助预防死亡。但是，严重的凝血很难在设备良好的医院之外治疗，所以许多农村地区或卫生基础设施有限的地区的患者将没有什么求助。

其他使用腺病毒载体的疫苗也有同样的问题吗?

来自美国的早期数据表明，强生的疫苗可以。到目前为止，美国监管机构已报告约700万疫苗接种者中有15例TTS病例。关于另外两种基于腺病毒的疫苗——俄罗斯的Sputnik V和Convidecia——的数据较少。这两种疫苗是由中国公司康西诺生物(CanSino Biologics)生产的。

CanSino在4月中旬说，它正在观察类似的凝血障碍，但没有收到任何报告。当时注射的疫苗不到100万次;这个月在马来西亚、巴基斯坦、墨西哥和其他国家的疫苗推广才刚刚开始。人造卫星V的制造商说，接受者中没有出现凝血障碍的病例。但目前还不清楚有多少人接种了这种疫苗，许多接种疫苗的国家可能很难诊断出这种综合症。

在COVID-19之前，唯一使用的基于腺病毒的疫苗是由强生和CanSino开发的埃博拉疫苗。目前还没有报告它们导致了这种罕见的副作用，但目前还不清楚有多少人接种了中国疫苗。据强生公司称，大约有20万人注射了这一疫苗。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)退休教授、资深疫苗开发者斯坦利·普卢金(Stanley Plotkin)指出，腺病毒感染后出现过血小板计数低的情况。腺病毒感染通常导致普通感冒，但偶尔也会引发严重感染。他说，因此阿斯利康和强生的问题可能与他们的腺病毒载体有关。“但这必须在实验室里解决。”

阿斯利康疫苗的风险和收益是如何叠加的?

对于生活在感染较多地区的老年人来说，好处远远大于风险。对于一个疫情正在消退的地方的年轻人来说，他们可能不会。

指导欧洲药品局发布的4月23日显示接种100000人年龄在80岁及以上的地区感染率高- 886感染每月每100000人,欧洲的水平January-would防止1239人住院和733人死亡在一段时间内的4周(见下表)。以2020年9月的低感染率(每10万人中每月55例)，可以避免151次住院和90例死亡。在这两种情况下，预计这10万人中只有0.4例TTS病例。

相比之下，给10万20到29岁的人接种疫苗平均会导致1.9例血液凝血障碍。但它不会阻止任何因COVID-19死亡的病例，尽管它可以在一个高感染率地区阻止64例住院。

然而，维康基金会(Wellcome Trust)负责人、传染病专家杰里米·法勒(Jeremy Farrar)说，还有其他事情需要考虑。“不要低估长冠状病毒的影响，”他说。“这些疫苗似乎也能预防这种情况。”给年轻人接种疫苗不仅可以保护他们，还有助于防止他们将病毒传播给社区中更脆弱的人。

权衡风险和收益

阿斯利康COVID-19疫苗的好处(预防住院和死亡)远远超过了大多数年龄组发生罕见凝血障碍的风险，无论是在一个地区的感染高(上)还是低(下)。所有数据是每10万人接种疫苗。

高感染率

年龄	住院了	死亡了	血小板过低导致血栓的病例
为20 - 29	64	0	1.9
- 39	81	3	1.8
40–49	122	10	2.1
50–59	208	14	1.1
60 - 69	324	45	1
70 - 79	547	172	0.5
80 +	1239	733	0.8

低感染率

年龄	住院了	死亡了	血小板过低导致血栓的病例
为20 - 29	4	0	1.9
- 39	5	0	1.8
40–49	6	1	2.1
50–59	10	1	1.1
60 - 69	19	3	1
70 - 79	45	14	0.5
80 +	151	90	0.8

欧洲药品局

在许多地方，决定的不是是否接种疫苗，而是现在使用阿斯利康还是等待另一种疫苗。丹麦决定停止使用阿斯利康和强生，部分原因是辉瑞疫苗等替代品的可用性。香港取消了阿斯利康(AstraZeneca)的订单，称已经有足够多的其他疫苗。

如果感染率低的话，即使是等待很长时间也值得。在挪威,死亡的风险从TTS 45岁至49岁的妇女从COVID-19相当于死亡的风险在接下来的79周,假设感染率保持不变,卡米拉斯托尔滕贝格,挪威公共卫生研究所的主任,说4月29日的会议。她说:“这群人将会有替代疫苗，可能会有一点延迟，但不会接近79周。”

低收入和中等收入国家的计算是否不同?

在未来关键的几个月里，阿斯利康的疫苗是争取疫苗公平的最大希望之一——确保贫穷国家也能够为其人口接种疫苗。他们中的许多人负担不起辉瑞和Moderna生产的信使RNA疫苗，因为它们需要在非常低的温度下保存，因此更难储存和分发。

但是对阿斯利康疫苗在富裕国家的使用的限制可能会损害它在全球的声誉——并且减缓甚至阻碍全世界接种疫苗的计划。Farrar说:“我认为我们已经使自己陷入了一个非常困难的境地”，似乎“富国有一种疫苗，穷国有另一种疫苗”。

布朗大学公共卫生学院(Brown University School of Public Health)院长阿希什?杰哈(Ashish Jha)补充说:“信息传播，其他国家的监管机构感到压力，不得不说，‘我们不是在给我们的人民提供二等或劣质产品。’”非洲70%的人口在30岁以下，而这个年龄段的人在欧洲不再接受阿斯利康的治疗，这一事实只会凸显这种不平等，Jha说。但他说，对非洲国家来说，回避疫苗将是一个可怕的决定，因为它在绝大多数情况下非常有效和安全。

欧洲的暂停已经减缓了刚果民主共和国的疫苗接种。该国在3月初接受了170万剂COVAX疫苗，但由于欧洲国家暂停了推广，因此推迟了推广。疫苗接种从4月19日开始，但政府上周表示，将退回130万剂疫苗，因为它们在6月到期前无法使用。(疫苗将被重新分配到其他国家。)

这种情况让一些观察人士想起了他们使用轮状盾牌疫苗的经历，这是一种保护儿童免受轮状病毒感染的疫苗。在极少数情况下，疫苗会导致肠套叠，即部分肠在自身上折叠，导致潜在的致命肠梗阻。在美国，轮状病毒感染很容易治疗，政府当局在1999年建议停止使用轮状盾牌。(当时该疫苗的生产商惠氏(Wyeth)已经从美国市场撤回了该疫苗。)

在某种程度上，我们需要一个全球战略，从阿斯利康的疫苗转向其他疫苗。

布朗大学公共卫生学院的Ashish Jha说

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的儿科医生和疫苗学家Paul Offit说，这一决定使许多发展中国家对疫苗保持警惕，即使在他们的情况下，好处远远大于风险。奥菲特回忆2000年世界卫生组织(WHO)关于轮盾计划的一次会议:“在那次会议结束时，一个又一个国家站起来说，我引用他的话，‘如果它对美国儿童不安全，那么它对我们的儿童也不安全。’”7年后，一种新疫苗问世。Offit说:“但是7年来每天都有2000名儿童死亡。”

世卫组织流行病学家Kate O 'Brien说:“我认为轮盾计划使一代接种疫苗和免疫的人受到了创伤。但是到目前为止，还没有迹象表明一些国家因为其他国家的决定而拒绝使用阿斯利康的疫苗，她说。奥布莱恩说，自从“轮盾”事件发生后，低收入国家在根据自身情况制定监管决策方面变得更加自信和有经验。“我认为我们现在处于一个完全不同的境地。”

当然，公众也需要疫苗。印度韦洛尔基督教医学院的病毒学家Gagandeep Kang说，许多病人打电话给她询问凝血障碍。“因此，这在一定程度上影响了人们对疫苗的信心，”她说。“但我也不认为我们真的有选择，因为我们没有分发辉瑞和Moderna疫苗的基础设施。”

在加纳，“很难告诉人们如何看待这种疫苗，因为它不在这里，”Amuasi说:“这个国家已经用完了疫苗，这是一个比安全担忧更大的问题。”(今年早些时候，Amuasi注射了第一针，但由于该国没有更多的疫苗，他的第二针的预约不得不取消。)

腺病毒载体疫苗的未来是什么?

一旦全球大流行开始消退，即使是很小的疫苗风险的相对重要性也会增加。随着其他基于不同技术的廉价、易于分发的疫苗的开发，基于腺病毒的疫苗将发挥较小的作用。Jha说:“在某个时候，我们将需要一个全球战略，从阿斯利康的疫苗转向其他疫苗。”

循证医学的独立学者希尔达·巴斯蒂安(Hilda Bastian)指出，古巴、哈萨克斯坦、墨西哥和其他地方已经在开发这种疫苗。“很多国家都提出了自己的答案。只是速度变慢了，”她说。如果这些新疫苗被批准并获得信任，“那么明年的这个时候看起来可能会非常不同，”她说。