Nature平息线粒体分裂争论：线粒体是如何切割的

在他们定制的超分辨率显微镜的帮助下，EPFL的生物物理学家们发现了线粒体分裂的地点和原因，从而平息了关于线粒体分裂的潜在分子机制的争论。线粒体要么裂成两半，要么切断其末端以进行自我调节。研究结果发表在Nature杂志上。

　　

线粒体要么分裂成两半在细胞内繁殖，要么切断它们的末端以清除受损的物质。这是EPFL生物物理学家在他们最新的线粒体裂变研究中得出的结论。这与经典教科书中对细胞器生命周期的解释有很大的不同。

“在这项研究之前，人们对线粒体何时何地分裂知之甚少，”该研究的高级作者、EPFL生物物理学家Suliana Manley说。

最大的问题是：调节线粒体分裂

线粒体裂变是线粒体增殖的重要环节，是细胞生长的基础。当细胞变大并最终分裂时，它需要更多的燃料，因此也需要更多的线粒体。但是线粒体有自己的DNA和细胞的DNA是分开的，所以线粒体有自己的生命周期。它们只能通过复制自己的DNA和分裂自己来增殖。

关于线粒体裂变的教科书内容详细说明了将线粒体切割成两个子线粒体的蛋白质机制，从而导致增殖。但是在科学文献中有越来越多的证据表明线粒体裂变也是一种去除受损物质的方法。

“对我来说，最大的问题是线粒体如何知道何时增殖或何时降解?”该研究的第一作者、EPFL博士后Tatjana Kleele解释说:“细胞如何调节线粒体裂变的这两种相反的功能?”

通过四年的研究和2000个线粒体之后，Kleele发现线粒体的分裂位置并不是完全随机的。

 

纳米级超分辨率显微术 

 

到目前为止，还没有对线粒体裂变位点的动态进行高精度和大量的测量。但多亏了他们自己的超分辨率显微镜(iSIM)， EPFL的生物物理学家们能够在活的癌细胞系和小鼠心肌细胞中观察到许多单独的线粒体，因为它们分裂成更小的片段。

“线粒体的大小刚好在光学显微镜衍射极限附近，这使得在亚细胞器水平上研究线粒体生理学和形状变化是不可能的。使用定制的超分辨率显微镜，可以快速成像，分辨率提高了两倍，我们能够分析大量线粒体分裂”。

通过这些观察，他们既可以精确地量化裂变的位置，也可以在荧光生物传感器的帮助下检测细胞器小部分功能障碍的迹象。线粒体内的低pH值表明，制造ATP(细胞能量)所必需的质子泵不再以最佳状态工作。钙浓度提供了线粒体结构的信息。

他们观察到两种类型的线粒体分裂：中间区和外周区。他们发现，线粒体的中间区分裂具有所有教科书上的裂变分子机制。相反，外周分裂与线粒体应激和功能障碍有关，较小的子线粒体随后被降解。

接下来，生物物理学家想知道他们是否能在小鼠的心脏细胞中观察到同样的行为。与Thierry Pedrazzini (CHUV)实验室的合作中，他们发现小鼠心肌细胞可以独立地调节这两种裂变，因为它们使用不同的蛋白质和机制。

当科学家们刺激心肌细胞与药物强烈收缩时，他们发现外周分裂率增加了。换句话说，当心肌细胞受到过度刺激或压力时，线粒体会产生大量的能量以使心肌细胞快速跳动。这种能量产生的副产品是自由基，也就是活性氧，已知会导致细胞功能障碍，包括线粒体功能障碍。因此，外周分裂增加，以清除由于压力而受损的线粒体。

当科学家们刺激心肌细胞增殖时，他们确实注意到更多的中间区分裂。

“我们在实验室中观察到的线粒体裂变行为很可能与所有哺乳动物细胞有关”。

Manley认为，线粒体裂变的这种调控是重要的人类疾病机制，如神经退行性变、心血管功能障碍等，都与线粒体裂变过度有关。“治疗方法很少见，因为全球范围内靶向线粒体裂变有许多副作用。通过识别特定参与生物发生或降解的蛋白质，我们现在可以为药理学方法提供更精确的靶标。”Manley总结道。

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Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis