Nature发现蛋白质的基本调控机制

蛋白质在每个生物体的细胞中发挥着巨大的功能，在生物过程中起着关键的作用。有许多化学开关控制着蛋白质的结构和功能，人们认为这些化学开关已经被很好地理解了。廷根惊讶地发现了一种全新的开关，它似乎是生命所有领域蛋白质中普遍存在的调节元素。研究结果发表在《自然》杂志上。

　　

 

   

图:新发现的半胱氨酸和赖氨酸之间转换的蛋白质结构，显示其结构和电子密度。这一发现对于理解和治疗疾病具有广泛的意义。

蛋白质在每个生物体的细胞中发挥着巨大的功能，在几乎所有的生物过程中都起着关键作用。它们不仅运行我们的新陈代谢、管理细胞信号、负责能量生产，作为抗体，它们也是我们免疫系统对抗冠状病毒等人类病原体的第一线工作者。鉴于这些重要的职责，蛋白质的活性受到严格控制就不足为奇了。有许多化学开关控制蛋白质的结构，从而控制蛋白质的功能，以应对不断变化的环境条件和压力。这些开关的生化结构和运作模式被认为是很好的理解。因此，一组研究人员惊讶地发现了一个全新的，但直到现在被忽视的开/关开关，似乎是蛋白质中无处不在的调节元素，在生命的所有领域。研究结果发表在《自然》杂志上。

这组科学家研究了一种来自导致淋病的人类病原体淋病奈瑟菌的蛋白质。淋病是一种细菌感染，全世界有超过1亿例。这种疾病通常用抗生素治疗，但抗生素耐药性的增加造成了严重的威胁。为了找到新的治疗方法，他们研究了一种在病原体碳代谢中起关键作用的蛋白质的结构和机制。令人惊讶的是，这种蛋白质可以通过氧化和还原(被称为“氧化还原开关”)来开启和关闭。科学家们怀疑，这是由两个半胱氨酸氨基酸之间形成的一种常见而明确的“二硫键开关”引起的。当他们在德国汉堡的DESY粒子加速器上破译了蛋白质在“开”和“关”状态下的x射线结构时，他们受到了更大的惊喜。这种转换的化学性质是完全未知的:它是在赖氨酸和半胱氨酸之间形成的，带有一个桥接氧原子。

“我简直不敢相信自己的眼睛，”领导这项研究的Kai Tittmann教授说，当他记得第一次看到这个新奇开关的结构时。“我们最初认为这一定是实验过程中人为形成的副产品，因为这种化学物质是未知的。”然而，多次重复实验总是得到相同的结果，对蛋白质结构数据库的分析进一步揭示，还有许多其他蛋白质很可能拥有这个开关，由于蛋白质结构分析的分辨率不足以确定检测到它，显然没有被早期检测到。研究人员承认运气对他们有利，因为他们测量的晶体允许以极高的分辨率确定蛋白质结构，这意味着新开关不会被错过。该论文的第一作者玛丽·文森(Marie Wensien)说:“对高质量蛋白质晶体的广泛筛选真的很有成效，我太高兴了。”

研究人员认为，新的蛋白质开关的发现将在许多方面影响生命科学，例如在蛋白质设计领域。它还将为医疗应用和药物设计开辟新的途径。许多已知在严重疾病中发挥作用的人类蛋白质都是由氧化还原控制的，而新发现的开关很可能在调节它们的生物学功能方面也发挥着核心作用。

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Marie Wensien et al. A lysine-cysteine redox switch with an NOS bridge regulates enzyme function. Nature 2021. DoI: 10.1038/s41586-021-03513-3