PNAS：新方法识别健康身体结构中的Tau聚集体

事实证明，并非所有tau蛋白的积累都是有害的，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一个研究小组开发了一种方法来证明这一点。利用哺乳动物细胞模型，研究人员将超高分辨率显微镜与机器学习相结合，表明tau实际上在人体正常生理的一部分形成小聚集体。

　　

       

并非所有tau蛋白的积累都是有害的，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一组研究人员开发了一种方法来证明这一点。利用哺乳动物细胞模型，研究人员将高分辨率显微镜与机器学习相结合，表明当tau蛋白作为身体正常生理的一部分时，实际上会形成小的聚集物。通过这一点，他们可以区分在健康条件下发生的聚集物和与神经系统疾病相关的聚集物，这可能为筛选治疗方法打开大门，这些治疗方法可能会分解有害的聚集物。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上。

该研究的资深作者，生理学副教授Melike Lakadamyali博士说:“没有很多工具可以可视化细胞内微小的、病理的蛋白质聚集物。”“但通过超分辨率显微镜提供的机器学习，我们相信我们已经能够表明tau蛋白既形成正常的生理聚集物，也形成独特的病理聚集物。通过这样做，我们创造了一种有用的方法，可能成为新的研究的基础，以适当的治疗tau相关的病理。”

Tau是一种附着在轴突微管结构上的蛋白质，轴突的作用类似于神经细胞中的高速公路。以前，人们认为只有当tau蛋白从微管脱落时才会形成tau蛋白聚集体。这些都与一些神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默氏症和其他类型的痴呆症。然而，事实证明，小的tau聚集体也可以形成外部疾病条件。

该研究的主要作者、拉卡达米亚利实验室的博士生梅利娜·泰奥尼·吉帕拉基(Melina Theoni Gyparaki)表示:“从本质上讲，能够分辨哪些tau蛋白聚集体是健康人神经系统的一部分，哪些形成了有害的聚集体，是有价值的。”“不幸的是，在细胞内部还没有一个足够敏感的过程来区分这种差异。所以我们开始用哺乳动物细胞模型来创造一个。”

首先，研究人员使用了能够观察单分子的超高分辨率显微镜来区分生理和病理低聚物(分子的形成)。单体、二聚体和三聚体是分别由一个、两个和三个tau分子组成的低聚体，它们最有可能最终与健康的生理状况有关，因为它们与微管和正常功能有关。

当研究小组观察到tau蛋白结构与一种哺乳动物细胞模型有关，该模型近似于与17号染色体相关的患帕金森病的额颞叶痴呆(FTDP-17)——一种与tau蛋白聚集有关的疾病——结构更大更复杂。这些似乎是断裂的病理tau蛋白聚集物。

由于配置的不同，研究人员创建了一个机器学习算法，以分类病理tau聚集单独形状。此外，他们使用了抗体，当tau蛋白聚集成为“超磷酸化”时——当tau蛋白聚集了大量磷酸基，并倾向于有害地断裂时——可以检测和区分。结合这些方法可以发现，与其他形状的tau聚集物相比，在某些氨基酸上含有磷酸基的tau更容易形成线状原纤维，这是一种薄结构。

Lakadamyali说:“我们开发的识别tau蛋白聚集物的方法还不是一种诊断工具，但我们认为，对于任何对研究神经退行性疾病中导致病理性蛋白齐聚机制感兴趣的人来说，这是一个有用的研究工具。”

Tau聚集体也不是这个方法可以用来分类的唯一的。也有机会将其用于其他潜在的病理蛋白积累，如阿尔法突触核蛋白，它与帕金森病相关，或杭丁顿蛋白，与杭丁顿病相关。它还可以用于筛选不损害人体常规蛋白质复合物的这些疾病的潜在治疗方法。

该团队目前正在研究清除tau蛋白聚集物的潜在机制，并确定在这方面有哪些其他途径可能有所帮助。

Lakadamyali说:“我们还将进一步使用我们设计的方法来可视化阿尔茨海默氏症患者死后脑组织切片中的tau蛋白聚集，以确定tau蛋白翻译后修饰在聚集中的作用。”