为什么有些神经元会在阿尔茨海默病中退化和死亡,而其他神经元则不会?

【字体: 时间:2021年05月07日 来源:Nature Neuroscience

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  格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员发现了分子线索,有助于解释是什么让一些神经元比其他神经元更容易患上阿尔茨海默病。

  

 

   

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Gladstone的科学家们发现证据表明,当神经元含有高水平的蛋白质apoE时,它们对退化更敏感,而apoE与患老年痴呆症的风险更高有关

阿尔茨海默氏症患者的大脑中,神经元退化和死亡,慢慢地消除记忆和认知技能。然而,并不是所有的神经元都受到相同的影响。大脑特定区域的某些神经元类型更容易受到感染,甚至在这些亚型中——神秘的是——有些会死亡,有些不会。

格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的研究人员发现了分子线索,有助于解释是什么让一些神经元比其他神经元更容易患上阿尔茨海默病。在一项最新发表在《Nature Neuroscience》杂志上的研究中,科学家们提出了证据,证明具有高水平载脂蛋白E (apoE)的神经元对退化更敏感,并且这种易感性与apoE对神经元内免疫反应分子的调节有关。

Gladstone高级研究员、该研究的高级作者Yadong Huang博士说:“这是第一次建立这样的联系,这是相当令人兴奋的,可能为开发阿尔茨海默氏症的治疗开辟新的途径。”


通过比较单个神经元来寻找线索

 

长期以来,载脂蛋白E一直是阿尔茨海默氏症研究的重点,因为携带一种产生载脂蛋白E特殊形式(称为apoE4)的基因的人患此病的风险更高。在这项研究中,Huang和他的团队利用了单细胞分析的最新进展,来研究apoE在阿尔茨海默病中可变的神经元易感性中的潜在作用。

具体来说,他们应用了一种被称为单核RNA测序的技术,该技术揭示了特定细胞中不同基因表达和转化为RNA(基因和蛋白质之间的中间体)的程度。这种方法允许他们比较一个细胞类型内的单个细胞,以及不同细胞类型之间的单个细胞。

研究人员使用这种技术研究健康小鼠和阿尔茨海默病小鼠模型的脑组织。他们还分析了公开可用的人类脑组织数据——一些来自健康的大脑,一些来自不同程度的阿尔茨海默氏症或轻度认知损伤的大脑。

在小鼠和人类中,分析显示,即使在同一亚型中,神经元的apoE表达程度也存在很大差异。此外,apoE的表达量与免疫应答基因的表达密切相关,这在神经元中也存在显著差异。

深入研究后,研究人员检查了载脂蛋白E和免疫反应基因之间的联系。他们发现,在小鼠和人类的神经元中,高水平的apoE会激活主要组织相容性复合I类(MHC-I)中的基因。MHC-I是大脑发育过程中清除多余突触(神经元之间的连接)通路的一部分,它也可能提醒免疫系统成年大脑中受损的神经元和突触。

“这是一个有趣的线索,通过控制神经元中MHC-I的表达,apoE可能帮助确定哪个神经元应该被免疫系统识别和清除,”Kelly Zalocusky博士说,他是该研究的第一作者。

一个出错的过程会导致神经元的逐步破坏

 

该团队发现,在脑组织中,表达高水平apoE和MHC-I基因的神经元比例波动的方式与神经退行性变和阿尔茨海默病的进展密切相关。

他们在阿尔茨海默病的小鼠模型和神经退行性变的不同阶段的人类脑组织中都观察到了这种关系。他们的工作还揭示了载脂蛋白E诱导的MHC-I的表达和tau蛋白缠结聚集物的增加之间的因果关系,tau蛋白是阿尔茨海默病的一个标志,也是神经退化的一个很好的预测器。

那么,总的来说,所有这些发现意味着什么?

“我们认为,正常情况下,apoE打开MHC-I的表达在少数受损神经元产生‘吃我’的信号,标志着毁灭的神经元免疫细胞,”Huang说。“你不希望保留受损的神经元,因为它们可能会出现故障并引发问题。”

但在阿尔茨海默氏症中,科学家们认为,这种清除受损神经元的正常过程可能会在大量细胞中过度激活,导致神经元的逐渐丧失。

换句话说,衰老的大脑可能面临压力,使某些神经元中的apoE含量超过健康水平。研究表明,携带载脂蛋白E (apoE4)的神经元尤其容易受到这些压力源的影响。载脂蛋白E与阿尔茨海默病的风险增加有关。这种过量的apoE会激活MHC-I的表达,标志着这些神经元的破坏。与此同时,apoE水平较低的神经元没有受到伤害。因此,在载脂蛋白E水平的指导下,这一过程导致了阿尔茨海默氏病中特定神经元类型的选择性神经变性。

进一步的研究可以帮助阐明apoE和MHC-1是如何决定阿尔茨海默病中哪些神经元死亡,哪些神经元存活的。

“更多的研究可能会揭示潜在的治疗新目标,可能会破坏阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的破坏性过程,”Huang说。

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原文检索:Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease

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