“偷逃”的p53

突变的p53使STING脱离抗肿瘤免疫。

　　

突变的p53蛋白驱动多种癌症的生长。Ghosh等人发现，除了已知的肿瘤自主作用促进细胞存活外，突变的p53通过非自主机制来逃避肿瘤免疫监视。

p53突变与染色体不稳定性、微核和细胞质DNA相关，后者可触发先天免疫应答。然而,在人类和小鼠的各种癌症细胞系来源,作者发现p53基因突变(非野生型p53)绑定到激酶TBK1,阻止了TBK1之间形成一个三聚物的复杂,胞质DNA-感知通路蛋白STING,转录因子IRF3触发一个先天免疫反应。

在具有同基因肿瘤的免疫活性小鼠中，突变p53的表达导致了细胞因子的改变(包括，细胞因子IFN-β1的分泌减少)，以及一种更允许肿瘤生长的免疫细胞，并加速了肿瘤的生长。然而，当肿瘤被植入免疫缺陷小鼠体内时，加速的肿瘤生长消失。

此外，同时过表达TBK1可以阻断免疫活性小鼠肿瘤中突变p53表达的生长、细胞因子和免疫景观效应。来自TCGA的人类三阴性乳腺癌数据显示，突变的p53和减少的IFNB1表达之间存在相关性。这些发现不仅显示了突变p53在肿瘤生长中的非自主功能，而且也表明开发TBK1通路恢复疗法可能是患者重建抗肿瘤免疫的一种方式。他们还指出，在使用STING激动剂时，需要考虑p53的状态，该药物目前正在癌症患者的早期临床试验中，并可能相应地重新审视那些基于无进展生存期而因缺乏疗效而终止的试验的结果。

原文检索：M. Ghosh, S. Saha, J. Bettke, R. Nagar, A. Parrales, T. Iwakuma, A. W. M. van der Velden, L. A. Martinez, Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis. Cancer Cell 39, 494–508.e5 (2021).