甘波谊Nature发文:线粒体酶可以阻断细胞死亡途径,
为新的癌症治疗指明了方向

【字体: 时间:2021年05月13日 来源:生物通

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  研究发现靶向DHODH酶可诱导铁死亡(ferroptosis),抑制肿瘤生长

  

德州大学MD安德森癌症中心研究人员发表的一项新研究表明,线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)在阻止一种称为铁死亡(ferroptosis,生物通注)的细胞死亡中起着重要的作用,而且这种作用是首次发现的。临床前研究结果也表明,靶向DHODH可以恢复由铁死亡引起的细胞死亡,这表明这将可以用作诱导铁死亡和抑制肿瘤生长的新治疗策略。

这一新发现公布在5月12日的Natue杂志上,由甘波谊(Boyi Gan)实验室领导完成。

“通过了解铁死亡以及细胞如何防御铁死亡,我们可以制定治疗策略来阻断那些防御机制,触发细胞死亡。我们已经发现DHODH在防御铁死亡中起着关键作用,这表明可以通过临床测试疗法来利用这种脆弱性”,甘博士表示。

Ferroptosis是最近确定的一种受控细胞死亡形式,该死亡是由脂质过氧化物在细胞中的有毒积累触发的。因为脂质过氧化物是通过正常的代谢活动产生的,所以细胞也具有适当的机制来防御。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是迄今为止确定的关键防御机制之一。

在这项研究中,研究人员使用GPX4抑制剂来阻断其活性,从而确定了新的防御机制。代谢分析将其指向DHODH,这是一种通常参与嘧啶生物合成途径的线粒体酶。

在具有低GPX4表达的细胞中,DHODH活性的丧失导致线粒体中脂质过氧化物的积累和铁死亡激活。相比之下,在没有DHODH的情况下,具有高GPX4表达的细胞能够继续阻断铁死亡的活性。这些发现表明,DHODH和GPX4作为线粒体中多余的防御机制,可以预防铁死亡。

之后,研究人员进一步阐明了DHODH在调节肥大症中的作用,然后研究了靶向这种酶在癌细胞中的治疗潜力。他们使用广泛的临床前模型评估了DHODH抑制剂:brequinar,该药物已在多项临床试验中针对其他适应症进行了测试。

在低GPX4的癌症中,brequinar可以有效地诱导铁死亡,并抑制肿瘤的生长,但在高GPX4的癌症中未见到这种作用。但是,brequinar和sulfasalazine(一种FDA批准的铁死亡诱导剂)的组合产生了协同作用,克服了GPX4的高表达并阻止了肿瘤的生长。

甘博士说:“我们能够将对新的铁死亡防御机制的理解运用到一种新的治疗策略中,这在临床前研究中似乎很有希望。” “由于铁死亡在多种癌症类型中均活跃,因此我们认为这可能具有广泛的意义,特别是在GPX4表达低的癌症中。”

(生物通:万纹)

原文标题:

DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03539-7

 

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