Cell Reports：离子通道Kv7.2/7.3可以作为ALS的一个靶点

QurAlis公司今天宣布在Cell Reports上发表了一篇文章，题目是Human Amyotrophic Lateral Sclerosis Excitability Phenotype Screen:目标发现和验证由QurAlis创始人Kasper Roet博士，Clifford Woolf, m.d.， Ph.D.和Kevin Eggan博士，他们开创了高含量，活体细胞成像屏幕使用ALS患者来源的运动神经元，结合辉瑞合成的化合物库，以确定药物靶点治疗ALS患者的兴奋性神经退行性变。

　　

QurAlis Corporation是一家致力于研发用于ALS和其他经基因验证的神经退行性疾病的突破性精准药物的生物技术公司，该公司今天宣布在《Cell Reports》上发表了一篇题为《Human Amyotrophic Lateral Sclerosis Excitability Phenotype Screen》的文章:目标发现和验证由QurAlis创始人Kasper Roet博士，Clifford Woolf, m.d.， Ph.D.和Kevin Eggan博士，他们开创了高含量，活体细胞成像屏幕使用ALS患者来源的运动神经元，结合辉瑞合成的化合物库，以确定药物靶点治疗ALS患者的兴奋性神经退行性变。

该出版物描述了一种针对异常电生理特性的活细胞筛选策略，以揭示调节ALS运动神经元内在超兴奋性的靶点。利用人类肌萎缩性侧索硬化症(ALS)运动神经元进行的无偏倚筛选结果表明，Kv7.2/7.3是一个明显过度代表的药物靶点。功能障碍的Kv7.2/7.3 ALS运动神经元先前被Drs。Kevin Eggan, Clifford Woolf, Brian winger，和Evangelos Kiskinis，这导致了QurAlis的精准医疗项目的发展，开发了选择性Kv7.2/7.3离子通道开放器来治疗ALS患者。JAMA neuroo最近发表的一项临床研究结果也有力地支持了Kv7.2/7.3作为ALS患者药物靶点的有效性，该研究显示Kv7调节可降低脊髓和皮质运动神经元的兴奋性，而这两者都与患者的生存有关。通过生物信息反卷积，屏幕，这是波士顿儿童医院的科学家们的共同努力，包括共同的第一作者黄萱博士，哈佛干细胞研究所，辉瑞治疗创新中心也发现AMPA受体和D2多巴胺受体作为新的兴奋性调节靶点，有助于ALS运动神经元兴奋性。

“这些研究结果强化了我们的假设，即QurAlis选择性Kv7.2/7.3开剂QRL-101 (QRA-244)有可能成为一种治疗过度兴奋性诱导的运动神经元变性患者的有效疗法，”QurAlis的首席执行官和创始人Kasper Roet博士说。“之前的研究已经确定Kv7.2/7.3为渐冻人(ALS)的药物靶点，该筛选的无偏性进一步强调了Kv7.2/7.3在ALS运动神经元功能障碍中的重要性。”

“人们普遍认为，通过减少渐冻症患者的运动神经元的兴奋性，我们可能能够减缓疾病的进展，”医学博士、博士、治愈渐冻症欧洲网络主席伦纳德·范登·伯格说。“这项研究表明，使用患者来源的运动神经元进行兴奋性表型筛选是一种新颖而有力的方法，用于识别作用于异常兴奋性的药物靶点，并可能产生副作用更少的更有效的治疗方法。”

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Sources:

¹ Ihara Y, Tomonoh Y, Deshimaru M, Zhang B, Uchida T, et al. (2016) Retigabine, a K_v7.2/K_v7.3-Channel Opener, Attenuates Drug-Induced Seizures in Knock-In Mice Harboring Kcnq2 Mutations. PLOS ONE 11(2): e0150095. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150095

² Wainger BJ, Macklin EA, Vucic S, et al. Effect of Ezogabine on Cortical and Spinal Motor Neuron Excitability in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021;78(2):186-196. doi:10.1001/jamaneurol.2020.4300