Molecular Cell发现难以治疗的癌症的治疗新希望：RNA结合蛋白

加州大学圣地亚哥分校利用人类细胞系和在小鼠体内生长的肿瘤进行的研究提供了早期证据，表明抑制RNA结合蛋白(一种以前被忽视的分子家族)可能提供一种治疗某些癌症的新方法。

　　

 

   

图像:左侧显示三阴性乳腺癌细胞。没有RNA结合蛋白YTHDF2(右)，存活的癌细胞更少。

来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学学院

在癌症研究中，一个共同的目标是找到癌细胞中某种驱动它们生存能力的分子，并确定这种分子能否被药物抑制，从而阻止肿瘤生长。如果这种分子并不存在于健康的细胞中，不会受到新疗法的影响，那就更好了。

这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很多进展。目前的一些癌症治疗方法可以抑制过度活跃的酶，让细胞增殖、扩散和存活恢复正常水平。但目前的挑战在于：许多已知的致癌分子是“不可用药的”，这意味着它们的分子类型、形状或位置禁止药物与它们结合。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员目前正在探索RNA结合蛋白的治疗潜力，这是一种尚未开发的癌症驱动分子家族。基因DNA转录成RNA后，这些蛋白质提供了额外的一层细胞控制，决定哪些RNA拷贝可以翻译成蛋白质，哪些不能。就像许多控制细胞生长的分子系统一样，RNA结合蛋白在功能失常时可以促进肿瘤的发展。

在7月2日发表于Molecular Cell杂志的一项最新研究中，这一研究小组在人类细胞和小鼠模型中发现，RNA结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶点，可以之劳包括三阴性乳腺癌在内的癌症，三阴性乳腺癌是一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数分子药物靶点。

研究人员指出，其中一种RNA结合蛋白YTHDF2尤为突出。当研究人员从基因上将YTHDF2从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中移除后，肿瘤体积缩小了大约10倍。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说:“我们很高兴看到RNA结合蛋白可能成为治疗癌症的新型药物靶点。”“我们还不确定在这种情况下它们是否容易给药，但我们已经建立了一个稳固的框架来开始探索它们。”

Yeo的团队长期以来一直在研究RNA结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如，2016年，他们发现其中一种蛋白质的突变扰乱了关键的细胞信息系统，导致了肌萎缩性侧索硬化症。

为了探索RNA结合蛋白作为抗癌药物的靶点，研究人员转向了一种被称为合成致死的古老哲学。在这种“one-two punch”的方法中，他们首先用人类乳腺细胞进行改造，使其过度产生另一种众所周知的致癌分子，然后寻找这些细胞特有的弱点。

研究人员使用CRISPR基因编辑技术，系统地逐个沉默这些癌细胞中的RNA结合蛋白。结果他们发现了57种RNA结合蛋白，当它们被抑制时，可以杀死已知的极度活跃的癌症驱动因子的癌细胞。合成致死方法的优势在于，正常细胞不会产生这种驱动癌症的分子，因此治疗过程中，正常细胞不会受到影响。在这57种RNA结合蛋白中，YTHDF2似乎最有希望。

Yeo的团队最近还开发了一种新的实验室技术，称为Surveying Targets by APOBEC-Mediated Profiling (STAMP)，这使他们能够测量以前基本上看不见的东西——单个细胞内的RNA结合蛋白如何与RNA分子相互作用。

研究人员在这项研究中使用了STAMP来详细观察组成乳腺肿瘤的各种细胞在没有YTHDF2的情况下是如何表达的。该方法揭示了ythdf2缺陷的癌细胞是通过应激诱导的凋亡而死亡的，这是一种细胞用来自我毁灭的机制。细胞凋亡本应关闭故障细胞，从而防止肿瘤的产生，但它并不总是起作用。通过移除YTHDF2，他们成功地重新激活了这种细胞死亡信号。

​为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性，研究人员设计了在成人身体的每个细胞中都缺乏YTHDF2的小鼠，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些小鼠看起来完全正常——不仅没有肿瘤，体重和行为也没有变化。

“那些本来健康的小鼠告诉我们，通过靶向YTHDF2的潜在疗法，我们也许能发现副作用最小的新疗法。”

(生物通）

原文标题：

Inhibition of YTHDF2 triggers proteotoxic cell death in MYC-driven breast cancer