明星抑癌基因的重要新发现，为免疫治疗提供更广泛的途径

研究人员已经证明了p53蛋白的药理学激活如何增强针对肿瘤的免疫反应。这一结果对开发新的联合疗法，使更多的癌症患者获得免疫治疗具有重要意义。

　　

由于p53蛋白能够对细胞DNA的损伤做出反应，而且它被认为是阻止肿瘤生长的关键部分，因此它被称为“基因组的守护者”。在所有肿瘤中，有一半的肿瘤编码这种蛋白质的基因发生了突变，而在许多其他肿瘤中，p53被另一种蛋白质MDM2所抑制。

人们早就知道p53能够抑制我们基因组中被称为内源性逆转录病毒(即从病毒进化而来的DNA元素)的特定序列，从而防止基因组的不稳定性。研究人员现在表明，这种蛋白质也可以激活癌细胞中的这些序列，导致抗肿瘤免疫反应。

“这是一个惊人的发现。当我们阻断抑制因子MDM2时，p53激活内源性逆转录病毒，诱导抗病毒反应并促进免疫激活干扰素的产生，”卡罗林斯卡学院微生物学、肿瘤和细胞生物学教授、首席研究员Galina Selivanova说。

研究人员使用美国副翼治疗公司(Aileron Therapeutics)编码为ALRN-6924的物质在小鼠模型中阻断MDM2时获得了该结果。在参与公司ALRN-6924临床试验的两名患者的肿瘤样本中也发现了干扰素反应的增加。

Selivanova教授继续说:“这表明，阻止MDM2的物质和现代免疫疗法之间存在协同作用，应该加以利用。”“对于对免疫治疗无反应的患者来说，这两种疗法的结合尤为重要。”

免疫疗法或免疫肿瘤学被描述为现代癌症治疗的一场革命，因为它触发人体免疫系统对抗癌细胞的方式。然而，它并不是对所有患者都有效，干扰素的存在可以作为免疫治疗是否有效的生物标志物。

“如果我们能增加干扰素的水平，我们就能增加免疫疗法成功的机会。”

Selivanova教授是研究如何使用特殊分子重新激活突变的p53的先驱，其中的APR-246正在Aprea Therapeutics公司以Eprenetapopt的名字进行临床研究，Aprea Therapeutics是她与人共同创立的公司。

她说:“我们现在想检查Eprenetapopt是否产生同样的干扰素刺激，是否有同样的潜力增加严重癌症患者的免疫治疗。”

Journal Reference:

1. Xiaolei Zhou, Madhurendra Singh, Gema Sanz Santos, Vincent Guerlavais, Luis A. Carvajal, Manuel Aivado, Yue Zhan, Mariana M.S. Oliveira, Lisa S Westerberg, D. Allen Annis, John Inge Johnsen, Galina Selivanova. Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity. Cancer Discovery, 2021; candisc.1741.2020 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1741