《Cell》即使身处黑暗环境，肠道细菌如何塑造“昼夜节律”

微生物群帮助小鼠的先天免疫系统与进食模式保持一致，为动物在最有可能进食时抵御感染做好准备。

　　

根据昨天(当地时间7月28日)发表在《Cell》杂志上的一项研究，小鼠肠道中的微生物使动物的免疫反应与日常活动模式同步。研究人员发现，某些肠道细菌对小鼠进食的时间很敏感，会在固有免疫系统中驱动有节奏的信号，因此，当小鼠最可能接触病原体时（当它进食和奔跑的时候），免疫活动达到了顶峰。

宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的微生物学家Christoph Thaiss说，这些发现确定了微生物群是动物生物钟和免疫系统之间的重要联系。Thaiss没有参与这项研究。

“在某种程度上，这是一个期待已久的发现，”他说。虽然研究人员知道进食中的昼夜节律可能会影响肠道微生物群的活动，也知道一些肠道微生物会影响免疫信号，但“昼夜节律时钟和微生物群之间的关系是否……尚不清楚。”新研究展示这会影响肠道免疫系统的组成部分。”

看到“微生物塑造小鼠肠道的昼夜节律”

为了建立昼夜节律、微生物群和宿主免疫之间的联系，该研究的共同作者、达拉斯德克萨斯大学西南医学中心Lora Hooper实验室的博士后John Brooks说，从寻找任何抗菌蛋白开始——作为先天免疫反应的一部分分泌的肽——它们在小鼠肠道中的产生显示出了节律性。

他发现，在夜晚开始时，小鼠开始活跃并开始进食时，多种蛋白质的水平高于白天开始休息时的水平。Brooks对抗菌肽REG3G特别感兴趣:该蛋白在普通小鼠中可靠地24小时循环，而在无菌小鼠中则不是，这表明微生物群对维持节律是必要的。

Brooks、Hooper和他的同事们通过筛选小鼠肠道的图像，寻找可能驱动REG3G循环的线索，发现了粘附在肠壁上的节段丝状细菌(segmented filamentous bacteria，SFB)。Brooks说，这些细菌已经知道会影响免疫信号，但研究人员之前没有意识到，它们的行为在24小时的周期中会发生变化，在夜晚开始时附着在肠道上皮上的细菌比白天开始时更多。

Brooks说，这些抗菌蛋白的生产成本很高，所以你应该会在绝对需要的时候生产它们。

他们发现，给无菌小鼠接种SFB会导致REG3G开始循环，而在缺乏REG3G的小鼠中，SFB仍然显示出附着在肠壁上的节律模式，这表明确实是细菌驱动了REG3G循环，而不是REG3G循环驱动细菌。Hooper说，在另一系列小鼠实验中，该团队将细菌附着和REG3G循环之间的点联系起来，表明附着通过细胞因子和其他蛋白质触发了“令人惊讶的复杂”的免疫信号级联，最终提高了抗菌蛋白的水平。

基于Thaiss和其他人之前的研究，Brooks说，他怀疑小鼠肠道内的SFB从动物的进食模式中获得了自己的节奏，而进食模式是由哺乳动物的生物钟调节的。果然，经过基因改造而缺乏特定生物钟蛋白质的小鼠进食更加随机，并没有显示出相同的细菌附着在肠壁上的循环模式;禁食24小时的小鼠也失去了SFB节律。与此同时，当研究人员只在白天喂小鼠时，SFB周期——以及所有与免疫系统相关的下游效应——会发生12个小时的变化。

Brooks说，总的来说，这些结果表明，小鼠肠道的进化是为了预测一天中最危险的时间段，并相应地做好免疫防御的准备。他解释说:“生产这些抗菌蛋白的能量成本很高，所以你想在绝对需要的时候生产它们。这项工作在某种程度上把这些抗菌蛋白的生产与你最有可能获得食源性病原体的时间联系起来。”

研究小组对这些免疫周期是否可能对小鼠健康产生实际影响感兴趣，他们在24小时周期的不同时间监测了小鼠对一种病原体鼠伤寒沙门氏菌感染的易感性。

Brooks指出，鼠伤寒杆菌不是典型的细菌，因为当肠道发炎时，它更容易感染小鼠。因此，小鼠对该病毒的抗性在24小时周期内的变化与预期一致:在夜晚开始感染的动物，当SFB附着和抗菌蛋白水平较高时，比白天感染的动物病情更严重。

Brooks解释说，研究小组在这个实验中使用沙门氏菌，是因为它是少数几种即使在小鼠没有经过抗生素预处理的情况下也能轻易感染小鼠的病原体之一，研究人员担心这会破坏他们观察到的微生物群循环。“对于沙门氏菌来说，免疫增强有利于病原体，但在很多情况下，增强的免疫活动可能会保护小鼠免受感染，”Hooper说。

而李斯特菌可能表现出与沙门氏菌相反的模式，Hooper说。“由于抗生素问题，我们无法直接检测李斯特菌，但我们预计，当抗菌蛋白表达高时，李斯特菌的易感性会下降。”

Thaiss说，他特别高兴地看到包括沙门氏菌实验。“这是该领域的一个大问题——已知的微生物群昼夜节律特性和已知的宿主昼夜节律特性……结合在一起，可以为宿主防御肠道感染提供进化益处。每天感染易感性不同的证据表明情况确实如此。”

英国曼彻斯特大学(University of Manchester)的时间生物学家Julie Gibbs（没有参与这项研究），她说，目前还不清楚这种微生物驱动的免疫循环如何在人类身上发挥作用;SFB存在于人体内，但它们是否有节律地附着在肠壁上尚不清楚。尽管如此，她说，研究小组的发现暗示了一种可能的解释人类健康中众所周知的关联:睡眠中断和疾病风险之间的联系。

Gibbs说:“我们知道，轮班工作通常对我们的健康有害，对免疫系统有负面影响，并有患炎症疾病的风险。此外，我们知道倒班工作与饮食失调有关。所以我认为，如果这种失调的饮食可能会影响有节奏的微生物群，这可能会对我们的免疫系统和免疫力产生连锁反应，研究轮班工人可能会得到一些新发现。”

The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock